Полікапролактон: як добре відомий і футуристичний полімер став інноваційним стимулятором колагену в естетиці

Ця стаття була опублікована в наступному журналі Dove Press: Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology

Автори: Марі-Оділь Крістен¹ Франко Верчезі^{2 1}BEHAVIOR, Париж 75116, Франція;² Centro Medico Galeno, Мілан 20122, Італія

Оригінальна стаття “Полікапролактон: як добре відомий і футуристичний полімер став інноваційним стимулятором колагену в естетиці” (завантажити)

Анотація: Порівняно з іншими галузями, тканинна інженерія та естетика за останні роки значно розвинулися, що призвело до значних біомедичних досягнень та перспектив у майбутньому. Обидві галузі мають спільний підхід, заснований на біоматеріалах, особливо на полімерах. Ця стаття ілюструє це на прикладі полікапролактону (PCL), полімеру, синтезованого на початку 1930х років, і одного з його останніх застосувань – стимулятора колагену на основі PCL, філера, що використовується в естетичній косметології. PCL є біосумісним і біологічно розкладається. Його специфічні фізико-хімічні та механічні властивості, в’язкопружність і легкість формування призвели до виробництва продуктів на основі PCL з різними формами і тривалістю дії, що залежать від кінетики його біодеградації. PCL безпечно використовується в біомедичній галузі вже понад 70 років, від накладання швів до заміни тканин і органів за допомогою 3Dдруку. Колагеностимулятор на основі PCL складається з мікросфер PCL, суспендованих у карбоксиметилцелюлозному гелевому носії, що забезпечує негайний і стійкий волюмізаційний ефект при введенні; морфологія, біосумісність мікросфер PCL, вбудованих в колагенові волокна, сприяють створенню унікального 3Dскаффолду для стійкого ефекту. Його безпека була досліджена в клінічних дослідженнях і спостереженнях. Нещодавно опубліковані рекомендації експертів щодо способів і технік ін’єкцій повинні допомогти в подальшій оптимізації результатів і безпеки лікування. У цьому документі також об’єднані огляди та рекомендації щодо профілактики та лікування небажаних явищ, пов’язаних із застосуванням дермальних та підшкірних філерів, включаючи колагеностимулятор на основі полікапролактону (PCL). Крім того, з точки зору ефективності та безпеки, цей препарат має переваги завдяки щоденному клінічному використанню в естетичній медицині по всьому світу та безперервним широким фундаментальним і клінічним дослідженням, як його, так і полімеру PCL. Майбутні дані подальших досліджень поглиблять знання про препарат і процедури в цій галузі.

Ключові слова: естетика, колагеностимулятори, дермальний філер, Ellansé®, полікапролактон, безпека

ВСТУП

Дві галузі, які значно розвиваються за останні роки, що призвело як до значних біомедичних досягнень, так і до футуристичних перспектив, – це тканинна інженерія та естетика. Обидві галузі мають спільний підхід, заснований на біоматеріалах, зокрема, на полімерах. В естетиці це ілюструється нещодавньою розробкою нового філера, основним компонентом якого є полікапролактон (PCL) – полімер, що біологічно розкладається і біологічно розсмоктується, який має колагеностимулюючі властивості.

Згідно з останніми статистичними даними Американського товариства пластичних хірургів (ASPS), у 2018 році серед нехірургічних процедур було виконано 2 671 130 ін’єкційних процедур, що на 39% більше, ніж за останні 5 років.¹ Малоінвазивні з 2000 року зросла на 228%.1 Дермальні філери зазвичай класифікуються як постійні (наприклад, поліметилметакрилат) або непостійні (наприклад, колаген, гіалуронова кислота).^2,3 Хоча зазвичай вони добре переносяться і викликають лише легкі та тимчасові реакції в місці ін’єкції (наприклад, гематома, гіперемія або набряк), дермальні філери також іноді можуть викликати відстрочені реакції. У багатьох країнах постійні матеріали не рекомендуються для естетичних цілей, а при використанні непостійних дермальних філерів для збереження ефекту необхідні повторні ін’єкції.^2,3 У пошуках продукту з найоптимальнішою безпекою та ефективністю і найдовшою тривалістю дії у 2000-х роках з’явилося нове покоління філерів. Ці філери, також відомі як колагеностимулятори, характеризуються пролонгованою тривалістю дії та біостимулюючими властивостями: підвищений синтез колагену, який відбувається після їхньої імплантації, подовжує тривалість їхньої дії.4

У 2009 році новий колагеностимулятор (Ellansé®, Sinclair Pharma, Лондон, Великобританія) отримав маркування CE і був представлений в Європі та багатьох провідних країнах світу в галузі естетичної медицини. Цей колагеностимулятор складається з мікросфер PCL, суспендованих у водному гелевому носії карбоксиметилцелюлози (КМЦ).5 Це єдиний філер на основі PCL. Цікаво, що PCL є відомим полімером, що належить до аліфатичних поліефірів, широко досліджуваних і використовуваних; його перевагою є повільніша деградація, ніж полімолочної кислоти (PLLA) або полігліколевої кислоти (PGA), які належать до тієї ж хімічної родини.^6,7 Через десятиліття після його першого синтезу було створено інноваційний і безпечний колагеностимулятор з довготивалою дією (філер PCL), який відіграє важливу роль в естетичній медицині. Зв’язок між науковими та клінічними знаннями і застосуванням у людини представлений для документального підтвердження безпеки та ефективності.

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ

Метод, використаний для написання цієї статті, ґрунтувався на огляді літератури та особистих знаннях авторів про різні аспекти, що розглядаються. Що стосується властивостей PCL, а також минулих, теперішніх і майбутніх застосувань у біомедичній галузі, з огляду на численні публікації, пошук був зосереджений на оглядах і нещодавніх публікаціях, що ілюструють деякі з цих біомедичних застосувань. Деякі огляди мали вирішальне значення для цієї оцінки. Що стосується безпеки та ефективності стимулятора колагену на основі PCL (PCL-філера), пошук літератури проводився з використанням баз даних Medline, Scopus та ClinicalTrials.gov, що охоплює період до березня 2019 року. Мовні обмеження не застосовувалися. У дослідженні було використано базу даних.

Використовувалися пошукові терміни “полікапролактон” і “дермальний філер”, а також “полікапролактон” і “колагеностимулятор”. Всі знайдені статті були прочитані та проаналізовані. Для оцінки безпеки також були використані дані настороженості, отримані в результаті дослідження повідомлень про побічні реакції в усьому світі, і надані рекомендації щодо лікування побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням PCL-філерів. Нарешті, з точки зору безпеки в контексті клінічної практики, були відібрані останні рекомендації та огляди щодо профілактики та лікування побічних явищ, пов’язаних з філерами м’яких тканин.

Полікапролактон – добре відомий полімер PCL має специфічні характеристики

PCL – це біосумісний, біорозкладний, біорезорбтивний полімер, аліфатичний поліефір, що належить до групи полі-α-гідроксикислот, в одній хімічній групі з полімолочною та полігліколевою кислотами. Вперше був синтезований на початку 1930-х років полімеризацією з розкриттям кільця циклічного мономеру Ɛ-капролактону.^7,8 PCL складається з ланцюга повторюваної одноатомної послідовності Ɛ-капролактону (C H O6102n ).

Довжина (n) ланцюга PCL або відповідна молекулярна маса полімеру визначає час його деградації шляхом гідролізу ефірних зв’язків і його стійкість. PCL – гідрофобний, напівкристалічний полімер з температурою склування -60°C і низькою температурою плавлення від 59° до 64°C. Він також має кращі в’язко-пружні властивості, ніж інші біорозкладні полімери, тому його легко виготовляти і маніпулювати ним, що дозволяє створювати широкий спектр структур (мікросфери, волокна, міцели, плівки, нановолокна, піни і т.д.). Його також можна легко змішувати з іншими полімерами для отримання кополімерів з різними фізико-хімічними властивостями та біологічною здатністю. Кілька оглядів було присвячено PCL.^7–13

Безпека PCL базується на його фізико-хімічних характеристиках

PCL є біосумісним. Тести in vitro та in vivo були проведені відповідно до найсучасніших стандартів (ISO 10993), щоб довести безпечність PCL при контакті з тканинами та рідинами людини.

PCL біологічно розкладається і біологічно розсмоктується. Біодеградація та біорезорбція відповідають деградації продукту та повному виведенню з організму відповідно. Деградація імплантованих препаратів PCL включає гідроліз ефірних зв’язків полімерних ланцюгів.^7,14–18 Гідролітична деградація – це 2-фазний процес. На першій фазі, проникаючи в об’єм полімеру, вода викликає розщеплення ланцюгів. На цій фазі відбувається контрольований і передбачуваний лінійний патерн першого порядку, що залежить від гідрофільності та довжини полімеру. Вона відповідає кінетичному закону, згідно з яким довжина безперервно і прямолінійно зменшується з часом (t) через розщеплення ланцюга: Mn = Mn,o x e−kt , де t – час, Mn молекулярна маса, а k – середня константа швидкості розщеплення ланцюга. Коротка друга фаза починається, коли полімер стає більш висококристалічним і досягає довжини ланцюга з низькою молекулярною масою близько 3000-5000 Да, що дозволяє дрібним фрагментам дифундувати через полімерну матрицю. Кінцеві продукти деградації (CO2 і H2 O) повністю виводяться з організму.^7,14,18

Безпека PCL підтверджується численними біомедичними застосуваннями

Численні переваги та широкий спектр функцій систем PCL призвели до розвитку продукту та мотивували вчених і лікарів до використання полімеру в широкому спектрі застосувань, особливо в біомедицині.^7,19–22 Біомедичне застосування імплантованого PCL, описане нижче, зосереджено на нових можливостях та безпеці філеру на основі PCL. Нитки були одними з перших засобів, виготовлених із синтетичних полімерів, що розсмоктуються (в тому числі PCL), з перевагою відтворюваної повільної деградації в біологічній тканині. Кополімер полікапролактону та полігліколіду входить до складу відомої монофіламентної нитки Monocryl™ (Ethicon, Inc.; Сомервіль, Нью-Джерсі, США), яка вже багато років широко використовується в декількох галузях хірургії.23 Він зберігає високу міцність на розрив і викликає мінімальну реакцію тканин після імплантації на користь її безпеки.

PCL підходить для довготривалої доставки ліків завдяки своїй високій проникності для багатьох лікарських засобів, відмінній біосумісності, повільній біодеградації та здатності до біологічного розсмоктування. Серед систем вивільнення ліків з PCL біорозкладна контрацептивна капсула Capronor™, виготовлена з PCL, що містить левоноргестрел, була особливо досліджена з точки зору її дизайну та довготривалих експериментальних (до 2 років) і клінічних випробувань, що надало важливу інформацію про глобальну безпеку PCL і підтвердило повільний процес деградації PCL та довготривалу безпеку цих систем вивільнення ліків.¹⁷ Багато інших препаратів були інкапсульовані в мікросфери PCL, зокрема: протиракові,^24,25 антипсихотичні,²⁶ нестероїдні протизапальні,^27,28 антигіпертензивні препара- ти²⁹ та інші. В огляді представлені численні препарати, випущені за допомогою PCL- мікросфер або наносфер.¹⁰

PCL використовується в імплантатах в різних тканинах, широко використовується в 3D – скафолдах для сприяння відновленню та регенерації в кісткової, шкірної та інших тканин.^{12,21,30–33} та в інженерії аутологічних трансплантатів.³³

Тканинна інженерія також може використовувати каркаси, виготовлені за допомогою 3D-друку – галузі досліджень і застосування, що швидко розвивається, в якій PCL є ключовим гравцем завдяки своїм фізико-хімічним (низька температура плавлення), механічним властивостям (здатність до формування) і довговічності. 3D-друк створює структури шляхом послідовного нанесення шарів за допомогою комп’ютеризованого процесу для відновлення і заміни тканин та/або органів. Це дуже перспективний терапевтичний підхід, який зараз став реальністю.^34–39

PCL може врятувати життя. Перші розробки та імплантація надрукованих на 3D-принтері пристроїв для дихальних шляхів PCL у людей були у Мічиганському університеті⁴⁰ що дозволило лікарям врятувати життя новонародженого^40–42 і жінці, були проліковані таким пристроєм китайською командою,⁴³ Обидві пацієнтки страждали на трахеомалакію, стан, що загрожує їхньому життю. Нещодавно було переглянуто роль PCL в хірургії трахеї.^44,45 Риштування також досліджуються при вроджених вадах серця, пошкодженнях стінки шлунка (порожнистий орган) і відновленні пародонту.^46–48 Інтерес до цього підходу в ортопедії величезний: наприклад, заміна менісків, яка зачіпає мільйони людей по всьому світу.^49–51 Всі ці застосування демонструють, що PCL є ключовим гравцем в тканинній інженерії, забезпечуючи терапевтичні переваги, особливо завдяки новій технології 3D-друку; ці численні застосування різних пристроїв сприяють доведенню безпеки PCL.

PCL – ключовий компонент інноваційного стимулятора колагену

Історично склалося так, що всі доступні дермальні філери були розроблені таким чином, щоб забезпечити підвищену безпеку і довшу тривалість дії: колагени (з проблемами безпеки) і вільні гіалуронові кислоти (дуже швидко зникають в природних умовах, як колагени), зшиті гіалуронові кислоти (з покращеною тривалістю дії) і стимулятори колагену (з найдовшою тривалістю дії).

Серед колагеностимуляторів найдовшу тривалість дії мають продукти на основі полімерів. Ellansé (Sinclair Pharma, Лондон, Великобританія), стимулятор колагену на основі PCL (PCL-філер) має більшу тривалість дії, ніж інші стимулятори колагену, що застосовуються в естетиці, такі як Sculptra® (Galderma, Лозанна, Швейцарія) на основі полімеру полімолочної кислоти, обидва мають більшу тривалість дії, ніж Radiesse® (Merz Pharma, Франкфурт-на- Майні, Німеччина), виготовлений на основі гідроксиапатиту кальцію, що належить до іншої хімічної групи – апатити. Ця характеристика, серед іншого, сприяє клінічній диференціації продуктів. У 2009 році PCL-філер отримав маркування CE, як медичний виріб класу III. Він показаний для підшкірної імплантації в обличчя для довготривалої корекції мімічних зморшок, ознак старіння або будь-яких вікових змін, а також для омолодження рук. Це перший і наразі єдиний стимулятор колагену, виготовлений з PCL. Звичайні круглі мікросфери PCL з гладкою поверхнею (рис. 1), що входять до його складу (30% за об’ємом), гомогенно суспендовані у спеціально розробленому водному гелевому носії КМЦ (70% за об’ємом). Гель КМЦ відповідає за миттєвий ефект, а мікросфери – за пролонговану дію шляхом вироблення колагену та формування каркасу. КМЦ – це добре відоме нетоксичне похідне целюлози, яке широко використовується. КМЦ була класифікована як речовина GRAS (“Загально визнана як безпечна”) Управлінням з контролю за продуктами і ліками (FDA), КМЦ і PCL успішно використовуються протягом десятиліть у людей в безпечних для використання розсмоктуваних препаратах, схвалених FDA.

Нижче описані вихідні характеристики, а також ефективність, тривалість дії та безпека PCL-філеру з особливим акцентом на безпеку. Як і для будь-якого продукту, безпека базується на безпечності компонентів і готового продукту. Препарати Ellansé-S, -M, -L доступні в різних формах, що відрізняються за тривалістю дії.

PCL-філер біосумісний

Біосумісність відноситься до характеристик і властивостей препарату, а також до типу взаємодії та клітинної відповіді виділяється, коли матеріал імплантується і контактує з тканиною. У процесі розробки PCL-філер пройшов усі стандартні випробування (ISO 10993). У тварин більшість зареєстрованих побічних ефектів складалися з легкого або помірного набряку або легкого екхімозу, які спонтанно зникали протягом декількох днів.

Рис. 1. Зображення мікросфер полікапролактону, отримане за допомогою СЕМ, збільшення 1500x. Надано з дозволу Zijlstra P, Meadows J.

Філер PCL біологічно розкладається

Деградація PCL-філеру відбувається шляхом гідролізу і характеризується об’ємним процесом деструкції, коли вода проникає в мікросфери, викликаючи прогресуючий гідроліз складних ефірних зв’язків зсередини по всій полімерній матриці. Спочатку довжина і молекулярна маса полімерного ланцюга з часом зменшуються, в той час як маса, об’єм і форма імплантату залишаються незмінними; потім, коли в результаті гідролізу утворюються низькомолекулярні ланцюги, відбувається дифузія дрібних полімерних фрагментів.7 У мікросферах PCL має як аморфні, так і кристалічні ділянки, причому аморфні ділянки легше піддаються гідролізу, ніж кристалічні. Довговічність мікросфер в кінцевому рахунку залежить від гідролітичного розпаду кристалічних областей PCL. Відмінність продуктів серії Ellansé полягає в довжині ланцюга (молекулярній масі) вихідних ланцюгів PCL в мікросферах.

PCL-філер має оригінальний механізм дії

PCL-філер має подвійну дію: миттєвий ефект і стійку, довготривалу дію. Миттєвий ефект пов’язаний з гелем КМЦ завдяки здатності до заповнення введеного об’єму та високій гігроскопічності КМЦ. Реологічні властивості з високою еластичністю (значення G’ близько 1000 Па) сприяють оптимальному формуванню і розміщенню сітки в тканині з рівномірним розподілом мікросфер, що дозволяє уникнути міграції. Гель КМЦ розсмоктується протягом 2-3 місяців. За миттєвим ефектом слідує стійкий ефект завдяки       виробленому колагену і сформованому 3D-скаффолду, що складається з рівномірно розподілених мікросфер PCL, обплетених колагеновими волокнами, які взаємодіють з клітинним середовищем і запобігають утворенню кластерів. Відкладення колагену призводить до пролонгації стійкого ефекту.

PCL філер – це стимулятор колагену

Колаген, найпоширеніший білок в організмі та шкірі людини і основний компонент позаклітинного матриксу (ECM), відіграє не тільки важливу структурну роль, але й є функціональним білком, що взаємодіє на різних рівнях.

У шкірі переважають колаген типу І (85%) і типу ІІІ (10%). При старінні втрата колагену, його дезорганізація і фрагментація відіграють центральну роль у пов’язаних з цим змінах шкіри,⁵² а також у змінах інших компонентів ендокринної системи.^53,54 Фрагментація колагенових волокон погіршує його взаємодію з фібробластами, індукуючи модифікацію морфології клітин, таким чином зменшуючи механічні зусилля. Зменшення колагену супроводжується підвищенням рівня металопротеїназ. Процес старіння, пов’язаний з колагеном, був широко досліджений і проаналізований; наведено лише кілька оглядів.^52–59 У тварин і людей, які отримували препарати S- та/або M-PCL, спостерігалося стратифікація колагену.

Біоптати, досліджені в гістології з використанням специфічного забарвлення (Picro-Sirius Red), показали збільшення колагену і дозволили розрізнити підтипи колагену. Як S, так і М-продукти індукували вироблення колагену. У тварин М-продукт індукував колаген типу III і типу I на ранній стадії (вимірювання в 9 місяців), а пізніше переважно колаген типу I, який відкладається навколо мікросфер PCL (вимірювання в 21 місяць).⁶⁰ відповідно до послідовності процесу загоєння. Синтез колагену вперше було підтверджено у людей на біоптатах, взятих через 13 місяців після ін’єкції М-продукту на рівні скроні у пацієнтів, які бажали пройти процедуру ліфтингу в скроневій ділянці.⁶¹ У нещодавньому дослідженні було підтверджено вироблення колагену у людей на біопсії скроні після лікування М-продуктом з використанням іншої техніки ін’єкцій. Нові колагенові волокна були продемонстровані за допомогою специфічного фарбування та імуногістохімії через 1 рік після лікування. Багато фібробластів було виявлено біля мікросфер PCL. Цікаво, що також утворювалися нові еластинові волокна, а також спостерігалася неоваскуляризація з новими капілярами.⁶² Індуковане PCL утворення колагену І типу також було показано за допомогою імуногістохімії на біоптатах людини у віці 6 місяців (Рис. 2А і Б).

Ефект PCL-філеру індукує певні клітинні реакції

Реакція на введення препарату, як і на будьяку ін’єкцію, що спричиняє травму, запускає процес відновлення тканин. Колаген, індукований філером PCL, слідує за каскадом фаз, що характеризується трьома основними фазами: запалення, проліферація і ремоделювання; утворення грануляційної тканини і рання поява колагену типу III супроводжується довготривалим синтезом і відкладенням колагену І типу, у фазі ремоделювання.^63,64

Реакція на матеріал, імплантований in vivo, викликає клітинні та тканинні реакції.^65,66 Реакція організму включає білкове покриття матеріалу, міграцію макрофагів та інкапсуляцію приблизно через 3 тижні. Запальна реакція і процес загоєння рани беруть участь у цьому поетапному процесі репарації. Реакція організму, що відповідає клітинній взаємодії з матеріалом, пов’язана з характеристиками та властивостями продукту і типом взаємодії з тканинами, коли матеріал імплантується в контакті з тканинами. Це частина біосумісності біоматеріалу.^65–67 Тип і ступінь реакції між матеріалом і організмом залежать, серед іншого, від властивостей імплантату: складу, розміру, форми, поверхні, шорсткості, пористості.

Фагоцитоз дійсно залежить від розміру мікросфер: чим менші частинки, тим швидше вони фагоцитуються, що призводить до високого ступеня запалення. PCL-філер складається з мікросфер розміром 25-50 мкм, що захищає їх від фагоцитозу.⁶⁷ Доведено, що не тільки розмір, але й форма значно впливає на реакцію тканин.⁶⁸ Форма, кругла або неправильна, визначає ступінь реакції. Мікросфери PCL мають правильну, сферичну форму з гладкою поверхнею, характеристики, які, як відомо, є оптимальними для мінімізації запальної реакції (рис. 1).^67,68

Більше того, форма мікросфер зберігається протягом першої фази об’ємної деградації, що є результатом вищезгаданих властивостей PCL; ці особливості дозволяють мікросферам вбудовуватися в новоутворені колагенові волокна типу I, створюючи регулярну мережу, яка залишається на місці протягом деградації мікросфер PCL. Колаген, який утворюється і депонується, підтримує тривалий ефект. Реакція на механічні сили та клітинні взаємодії залежить від імплантованого матеріалу в клітинному середовищі, який створює механічний натяг, що розтягує фібробласти, які у відповідь виробляють колаген. Реакція на взаємодію клітина-матрикс (ECM), клітина-клітина та клітина-матрикс-матеріал відбувається за допомогою багатьох сенсорів та ефекторів, що використовують різні сигнальні шляхи.^69–71

В основі механобіології лежить клітинний процес, відомий як механотрансдукція, який перетворює механічні сили на внутрішньоклітинні сигнали та біологічні реакції, що діють через колаген,^72–74 галузі фундаментальної важливості, яка заслуговує на більш глибоке обговорення, особливо коли йдеться про біоматеріали. Цю тривалість дії колагеностимулятору на основі PCL можна розглядати як основний фактор у механізмі дії PCL-філерів. Інші клітинні взаємодії, такі як перехресна взаємодія між фібробластами і кератиноцитами, знаходяться в стадії дослідження і можуть пояснити інші властивості (якість шкіри) або з адипоцитами в гіподермі. Загалом, PCL-філер є колагеностимулятором, що індукує біостимулюючий ефект з миттєвою та стійкою дією. Колаген I типу, що синтезується, і специфічний каркас, утворений мікросферами, сприяють його стійкому волюмізаційному ефекту.

Рис. 2 Імуногістохімія колагену І типу в біоптатах шкіри черевної порожнини людини після введення філера PCL (6 місяців). (А) Контроль; (Б) після PCL. З дозволу Piovano L, MO Christen та Bioalternatives co.

Колагеностимулятор на основі PCL демонструє довгострокову ефективність і тривалість дії

Кілька клінічних досліджень оцінювали ефективність і тривалість дії. У цих дослідженнях зазвичай використовували препарати S та M.. За пацієнтами спостерігали від 6 до 24 місяців, залежно від дизайну дослідження. PCL-філер представлений у стерильному шприці об’ємом 1 мл.

Проспективні рандомізовані дослідження оцінювали вплив препарату на носогубні складки, які є основною зоною, що перевіряється в стандартизованих клінічних дослідженнях дермальних філерів.5,75–77 Ефективність філера на основі PCL оцінювали за шкалою оцінки вираженості зморшок (WSRS) та/або Глобальною шкалою естетичного покращення (GAIS), за оцінками пацієнтів та дослідників, а також на основі фотографій. Задоволеність також фіксувалася як пацієнтами, так і дослідниками.

Проспективне, рандомізоване, контрольоване дослідження з оцінки ефективності, безпеки, задоволеності, тривалості дії філерів PCL-S та PCL-M для корекції носогубних складок (НГС) включало 40 пацієнтів, за якими спостерігали в різні терміни після лікування: 3, 6, 9, 12, 15 та 18 місяців. Через 12 місяців результати ефективності за шкалою GAIS показали покращення у 90% та 91,4% пацієнтів відповідно. Через 24 місяці PCL-М була більш ефективною, ніж PCL-С, демонструючи стійке покращення протягом усього 2-річного періоду дослідження. Через 24 місяці задоволеність пацієнтів була високою (81,5% для PCL-М і 72,4% для PCL-С).^5,75 Інше дослідження, рандомізоване, проспективне, сліпе,      одноцентрове, з розділеним обличчям, мало на меті порівняти PCL-S з філером гіалуронової кислоти у 40 суб’єктів, за якими спостерігали до 12 місяців.

Результати WSRS та GAIS були значно покращені через 6, 9 та 12 місяців.⁷⁶ Ці дослідження підтверджують концепцію, демонструючи більшу тривалість дії М-, ніж S-продукту.^5,75 і більшу тривалість дії S продукту, ніж філера з гіалуроновою кислотою.⁷⁶ Нещодавно було проведено європейське багатоцентрове клінічне дослідження, в якому взяли участь 90 пацієнтів з носогубними складками середнього та важкого ступеня тяжкості, за якими спостерігали протягом 18 місяців після одноразової ін’єкції без повторних процедур. Через       12 місяців 84% суб’єктів мали покращення на ≥1 бал за шкалою WSRS. Значне покращення GAIS спостерігалося як лікарями, так і пацієнтами у більш ніж 90% пацієнтів до 12 місяців і у 81% пацієнтів через 18 місяців. Задоволеність, оцінена лікарями та пацієнтами, була високою. Природний ефект спостерігався у 80% пацієнтів через 12 місяців. Покращення якості шкіри було відзначено за кількома показниками (природний ефект, гладкість шкіри, свіжість, відпочиле обличчя, молодший вигляд);⁷⁷ це підтверджує спостереження, про які повідомляють багато лікарів у своїй клінічній практиці. Клінічна ефективність також була оцінена на інших ділянках обличчя і в руках.

Нещодавнє клінічне дослідження вивчало вплив філера PCL для лікування низхідних м’яких тканин і контуру дефектів у пацієнтки з Азії. Результати показали поліпшення об’єму обличчя в декількох шарах тканин на фотографіях і 3D-зображеннях (Vectra XT), досягнувши повного омолодження верхньої, середньої та нижньої третини обличчя через 12 тижнів після лікування.78 Ефект також був показаний при волюмізації чола у 58 азіатських суб’єктів до 24 місяців після ін’єкції препарату в декількох точках в підм’язовий шар за допомогою канюлі. Волюмізація чола дуже важливе для досягнення красивого обличчя та природнього молодого вигляду.79 Дослідження з використанням іншої техніки ін’єкції показало на рівні скроні збільшення товщини шкіри за даними ультрасонографії та гістології через 1 рік з видимим покращенням текстури шкіри та зменшенням розміру пор, що може бути пов’язано з неоколагенезом.

У пілотному дослідженні також було продемонстровано ефективність для омолодження кистей, зони видимого старіння.⁸⁰ Разом ці клінічні дослідження продемон- стрували довготривалу ефективність PCL-філера в різних зонах і умовах та покращення якості шкіри. Було доведено його тривалу дію, як і очікувалося, виходячи з його характеристик і формування каркасу; колаген сприяє і підтримує стійкий ефект, тривалість дії Ellansé-S становить щонайменше 18 місяців, Ellansé-M – щонайменше 24 місяці.

Довготривалий клінічний досвід щоденного застосування у всьому світі протягом 10 років підтвердив виявлений у клінічних дослідженнях волюмізаційний та омолоджуючий ефект з миттєвим та стійким ефектом. Препарат вводиться підшкірно або надперіостально, залежно від зони корекції. Були опубліковані рекомендації експертів, які описують техніку та способи введення, а також зони, в яких слід проводити лікування або яких слід уникати.81 Основними клінічними результатами лікування є відновлення об’єму, зміна контурів, омолодження шкіри, покращення якості шкіри, зменшення зморшок.

Стимулятор колагену на основі PCL має високий профіль безпеки

Безпека PCL-філерів доведена в клінічних дослідженнях. Загалом не було зареєстровано жодних серйозних побічних явищ, гранульом або судинних ускладнень, за винятком кількох реакцій, пов’язаних з ін’єкціями, переважно набряку або екхімозу; вони зазвичай були легкими і спонтанно проходили протягом кількох днів без додаткового втручання. Автори стверджують, що лікування добре переносилося.62,75–80

У європейському клінічному дослідженні, основною кінцевою точкою якого була безпека, повідомлялося про реакції у місці введення (РМВ), що виникали одразу або швидко після ін’єкції були подібні до тих, що виникали після ін’єкції будь-якого філеру; відзначалися набряк і синці/ екхімози легкої інтенсивності, які зникали через 2-4 дні. У 2 пацієнтів незначні побічні ефекти – екхімоз в одному випадку та екхімоз/набряк в іншому – тривали 15 днів та 8 днів відповідно; 2 небажані явища, ймовірно, були пов’язані з філером PCL: лише одне з 90 пацієнтів, про яке повідомлялося протягом 18 місяців спостереження, потребувало лікування: це був 1 випадок підшкірного вузла в зоні носогубної складки; він розсмоктався після ін’єкції глюкокортикоїдів.

Інший випадок – ущільнення легкої інтенсивності на обох носогубних складках – зник спонтанно. Це дослідження було продовжено для оцінки довгострокової безпеки до 30 місяців у підгрупі досліджуваної популяції в 29 суб’єктах, що показало відсутність відстрочених побічних ефектів.82 Загалом, довгострокова безпека PCL-філера була показана під час клінічних випробувань і підтверджена в клінічному дослідженні з вивчення безпеки до 30 місяців (остання часова точка), що відповідає рекомендаціям органів охорони здоров’я щодо оцінки довгострокової безпеки дермальних філерів, щоб краще оцінити ризик, навіть низький, пізніх ускладнень, які можуть виникнути в майбутньому.

Безпека PCL філерів підтверджується щоденною клінічною практикою

Безпека філера PCL, виявлена в клінічних дослідженнях, підтверджується даними постмаркетингового нагляду (ПМН), що ґрунтується на тривалому клінічному досвіді у всьому світі. З моменту запуску в 2009 році глобальна система нагляду забезпечує відстеження та повідомлення про небажані явища. Аналіз даних ПМН, зібраних з 2009 року по грудень 2017 року, демонструє гарну картину профілю безпеки препарату. За цей період було зареєстровано 355 випадків небажаних явищ, тоді як було продано понад 600 000 шприців: тобто низький рівень несприятливих явищ – 0,056% або 1 несприятливе явище на 1769 шприців.⁸³ Сьогодні для лікування використовується 1 мільйон шприців з аналогічною низькою частотою побічних ефектів. Частота побічних реакцій для препаратів на основі PCL була схожою.

Рис. 3 Післяреєстраційний нагляд (ПРН) – 2009 р. – грудень 2017 р. (частота небажаних явищ (%) за типами). ©2018. Сінклер. Відтворено за: Sheikh, J Smith. Внутрішні дані 2018 року.⁸³

Більшість побічних реакцій були незначними і не вважалися достатньо серйозними, щоб відповідати критеріям повідомлення про них. Вони в основному включали набряк /

припухлість (0,02%) або ущільнення / вузлики (0,023%) (рис. 3). Набряк / припухлість зазвичай був слабкої або помірної інтенсивності і спонтанно зникав через кілька днів. Вузли / вузлики виникали внаслідок неправильного натягу тканини і, як правило, були спричинені технічною помилкою (наприклад, болюс > 0,2 мл або надто поверхнева ін’єкція). Різні способи ін’єкцій, яких слід уникати утворення вузлів, яких слід дотримуватися лікарям, наведені в таблиці 1. Про непередбачувані небажані явища не повідомлялося. Профіль безпеки колагеностимулятору на основі PCL є добрим. З огляду на нечисленні опубліковані дані про ускладнення, в одному з випадків обговорювалася пізня реакція у корейської пацієнтки, через 3 роки після лікування PCL-філером, але цей випадок був дуже погано задокументований.⁸⁴ Інший випадок, описаний як гранульома, був описаний у пацієнтки, яка спостерігала крихітні вузлики в місцях ін’єкцій через 1 рік після лікування обличчя і чекала на контрольний візит через 2 роки після лікування; пацієнтка відмовилася від лікування, і був втрачений для подальшого спостереження; при біопсії було виявлено бактеріальне забруднення.⁸⁵ Ретроспективний аналіз випадку зі знебарвленням, ксантелазмоподібною реакцією після введення дермальних філерів гіалуронової кислоти, гідроксиапатиту кальцію і один випадок з ін’єкцією PCL в нижню повіку.⁸⁶

Це дуже рідкісна реакція на дермальний філер, і лікування повік не є показанням для проведення PCL; його не слід вводити в периорбітальну ділянку.81 Огляд ускладнень, пов’язаних із застосуванням філера PCL, зібраних за допомогою телефонних інтерв’ю, повідомлень пацієнтів або спостережень під час наступних візитів, був проведений в Кореї у 780 пацієнтів з квітня 2015 року по травень 2018 року із загальною кількістю 1111 процедур, і показав хорошу безпеку в цій великій групі пацієнтів. Набряки та синці, як і після будь-якої ін’єкції, були найпоширенішими. Частота ускладнень була низькою, не було зафіксовано жодного випадку внутрішньосудинних ускладнень, вузликів та/або гранульом протягом 3 років спостереження.⁸⁷

У сукупності результати клінічних досліджень і результати лікування в щоденній клінічній практиці підтверджують хорошу довгострокову ефективність, тривалу дію і хороший довгостроковий профіль безпеки PCL-філера, що вводиться людям, які звертаються за естетичним лікуванням. Доведено природні результати та покращення якості шкіри.

Безпека колагеностимулятору на основі PCL. Профілактика ускладнень. Добрий профіль безпеки

Незважаючи на хорощший профіль безпеки, дермальні філери можуть бути пов’язані з ризиком як коротко-, так і довготривалі ускладнення та зростаюче використання збільшують ризик. Лікарі повинні знати про фактори, пов’язані з пацієнтом, продуктом, навколишнім середовищем і процедурою, щоб уникнути несприятливих явищ. Профілактика та лікування ускладнень після застосування філера PCL буде представлена в загальних рисах у світлі знань і великого досвіду, набутого в останні роки в галузі профілактики та лікування ускладнень при застосуванні дермальних філерів. Надано рекомендації щодо лікування ускладнень, пов’язаних із застосуванням філерів PCL (рис. 4). Дійсно, профілактика та лікування побічних ефектів є важливими для досягнення оптимальних естетичних результатів у безпечних умовах. Щоб запобігти побічним ефектам, лікування колагеностимулятором на основі PCL, як і іншими дермальними філерами, повинно відповідати суворим правилам і загальним рекомендаціям, що охоплюють різні етапи процедури. Група лікарів обговорила основні заходи профілактики у спеціальній статті,⁸⁸ профілактика та лікування ускладнень також були розглянуті в експертних оглядах та консенсусні звіти експертних груп.⁸⁹⁻¹⁰⁵

Профілактика небажаних явищ

Попередження охоплює всі етапи від підготовки до процедури, власне процедури та постпроцедурного догляду. Що стосується пацієнта, то правильний відбір є ключовим фактором. Публікація спеціально зосереджена на правильному виборі пацієнта.⁹² Рекомендації щодо допроцедурного догляду починаються з ретельної оцінки пацієнта (історія хвороби, минулі та поточні захворювання, попередні та поточні медичні та естетичні процедури) та розуміння очікувань пацієнта; естетична оцінка дозволяє визначити відповідний план лікування. Першим кроком має бути скринінг пацієнта: “Відбір відповідних пацієнтів, або, що ще важливіше, відмова від лікування невідповідних пацієнтів, є першим і вирішальним кроком для уникнення ускладнень при застосуванні дермальних філерів”.⁹²

Що стосується продукту, то правильний вибір є дуже важливим. Необхідно ретельно дотримуватися інструкції із застосування (IFU), включаючи, серед іншого, протипоказання.

Умови, що протипоказані або вимагають обережності у застосуванні дермальних філерів загалом, детально описані.^92,105

Місця ін’єкцій повинні бути ретельно очищеними, а лікування повинно проводитися в асептичних умовах, щоб запобігти інфікуванню. Як і при будь-якій транскутанній ін’єкції, інфікування завжди можливе, навіть якщо частота ін’єкцій колагеностимулятора на основі PCL надзвичайно низька. Тому слід дотримуватися запобіжних заходів, пов’язаних з ін’єкційними матеріалами.

Крім того, ін’єкції PCL-філера повинні проводитися тільки кваліфікованими лікарями, які пройшли спеціальне навчання та досконально знайомі з продуктом і технікою ін’єкцій.81 Навчання стосується анатомії, характеристик та механізму дії препарату (враховуючи той факт, що дермальний філер на основі PCL є стимулятором колагену), техніки та практики ін’єкцій. Слід звернути увагу на небезпечні зони, описані кількома експертами; в нещодавній публікації автори зосередили увагу на глабелі/брові, скроневій ділянці, періоральній ділянці, носогубній складці, носі та інфраорбітальній ділянці та запропонували техніки для максимальної безпеки.¹⁰⁶ Губи і періорбітальну зони (повіки, темні кола під очима, гусячі лапки) слід уникати при застосуванні філера PCL, як і загалом стимуляторів колагену.

Перед початком лікування пацієнт повинен бути ретельно проінформований про процедуру та ризики, а також підписати інформовану згоду. Перед початком процедури складається індивідуальний план лікування. Для оцінки та аналізу ефекту важливі високоякісні фотографії до і після процедури. У своїх рекомендаціях щодо стимулятора колагену на основі PCL група експертів нещодавно надала детальну інформацію про способи та методи ін’єкцій відповідно до зони (верхня, середня та нижня частина обличчя або кистей), з описом методів введення, включаючи об’єм та глибину ін’єкції, а також пристрій (канюля, голка), який буде використовуватися.⁸¹

Профілактика небажаних явищ також залежить від післяпроцедурного догляду. Лікар повинен проінформувати пацієнта про те, що протягом перших 24 годин необхідно дотримуватися чистоти обличчя, уникати макіяжу, впливу тепла (наприклад, сауни) або сильного холоду, сонця або ламп, алкоголю, а також плавання або купання.

Профілактика виникнення небажаних явищ

Хоча серйозні побічні ефекти при застосуванні дермальних філерів трапляються рідко, лікарі зобов’язані знати, як поводитися з ними, якщо вони виникають. Багато експертів та експертних груп надали рекомендації щодо лікування побічних реакцій, пропонуючи вказівки з управління, які лікарі повинні використовувати у своїй повсякденній клінічній практиці та згодом адаптувати відповідно до стану своїх пацієнтів та їхньої реакції на лікування.^89–105

По-перше, важливо мати можливість ідентифікувати та локалізувати продукт, який викликав небажані явища. Філер PCL нещодавно був ідентифікований за допомогою ультразвуку, представляючи специфічну сонографічну морфологію, що характери- зується відкладенням з гіпоехогенною матрицею та множинні яскраві гіперзвукові плями з артефактами у вигляді міні-кометних хвостів.¹⁰⁷ Це дозволяє відрізнити PCL-філер від інших філерів (HA), полі (поліметилметакрилату) та гідроксиапатиту кальцію.^107,108 Описано випадок застосування кюретажу під контролем УЗД гранульоми, індукованої філером PLLA, гранульоми.109 А нещодавня публікація – використання ультразвуку з метою безпеки при ін’єкціях ГК.¹¹⁰ Ця методика є корисною для покращення діагностики, ідентифікації введеного препарату, керівництва лікуванням побічних ефектів та спостереженням за еволюцією.

Малюнок 4. Пропоновані рекомендації щодо лікування ускладнень філерів для PCL. Відтворено з дозволу з повідомлення “Круглий стіл експертів: профілактика та лікування ускладнень: тематичні дослідження”. De Melo F, Lin S, Nicolau P (члени експертної групи) на Всесвітній зустрічі експертів (WEM) у Барселоні 19 жовтня 2018 року.

Цей розділ зосереджується насамперед на лікуванні найчастіших незначних побічних ефектів, таких як набряк/набряклість і вузлики/пухирці, що виникають при застосуванні філера PCL, які в будь-якому випадку є рідкісними83 і характерні для всіх дермальних філерів. Потім на основі клінічної практики та останніх даних літератури про філери представлено надмірну корекцію та лікування пізніх побічних ефектів, запальних вузликів/гранульом. На рисунку 4 узагальнено запропоновані рекомендації щодо лікування цих побічних ефектів.

Набряк / припухлість є нормальною запальною реакцією на травму, спричинену ін’єкцією або великим об’ємом введеної речовини, яка повинна зникнути протягом 5-7 днів. Група лікарів рекомендує профілактику за допомогою протизапальних ферментів (Вобензим Вітал 2 капсули на 12 годин; бромелайн 300 мг/кг, розділений на 3 прийоми); арніка/гельземіум 4-5 таблеток на 24 години протягом 3-4 днів; холодні компреси (приблизно на 5 хвилин) та протизапальні препарати (НПЗП та стрептокіназа / стрептодорназа) для лікування випадків середнього ступеня тяжкості.¹⁰⁵

Набряк вважається ускладненням лише тоді, коли він зберігається довше або має велике значення. Лікування стійкого набряку, локалізованого в обробленій зоні, який триває понад 7 днів до 2 тижнів, логічно базується на пероральних кортикостероїдах. Для стимулятора колагену на основі PCL можна використовувати преднізон у дозі 1 мг/кг один раз на день до зникнення набряку, а з другого тижня дозу поступово зменшують до 20 або 30 мг один раз на день (рис. 4).

Для дермальних філерів загалом тривалий виличний набряк погано піддається лікуванню, тому експерти рекомендують профілактику (підбір пацієнта та філера, обмеження об’єму філера, глибоке введення препарату).¹¹¹

Вузлики не слід плутати з гранульомами; вузлики незапальні, тверді, локалізуються в місцях ін’єкцій, мають форму горошини і не збільшуються в розмірах.¹¹² Вузлики зазвичай розсмоктуються спонтанно. Лікування залежить від часу початку захворювання. Рекомендується вичікувальна позиція, особливо якщо вузлики не видно.¹¹³ Вузлики/ припухлість, що з’являються рано після ін’єкції, зазвичай пов’язані з технічною помилкою: занадто поверхневою ін’єкцією. Створення натягу тканин, введення великих об’ємів у фокусовані ділянки, ін’єкції в рубцеву тканину або ін’єкції близько до дерми чи всередині неї. Енергійний масаж, ін’ єкції фізіологічного розчину з лідокаїном або без нього, а також розсічення застосовують при появі ранніх вузликів після ін’єкції. Інтралезіальна мікроін’єкція кортикостероїдів (можна використовувати різні) є стандартним методом лікування у разі відсутності реакції на масаж або при більш пізньому початку захворювання. Лікування, як правило, потрібно повторювати. Вузлики, що з’являються після 5-го тижня використання PCL-філера, можна лікувати інтралезіальними мікроін’єкціями метилпреднізолону або триамцинолону у кінцевій концентрації 20 мг/мл з інтервалом між процедурами
2 тижні та 3 – 4 тижні відповідно, доки вони не стануть невидимими, як правило, через 3-4 тижні (рис. 4).

У випадку надмірної корекції, яку слід відрізняти від набряку, що трапляється дуже рідко, враховуючи рекомендацію не проводити надмірну корекцію колагеностимулятором, лікування має певні особливості і залежить також від часу встановлення діагнозу. У випадку з PCL-філером лікування залежить від того, чи виникає воно на ранній стадії до 10-го дня (ін’єкція фізіологічного розчину і масаж), чи спостерігається протягом 10 днів до 5-го тижня (місцева інфільтрація метилпреднізолоном) або після 5-го тижня (лікування у вигляді вузлика) (Малюнок 4). Запальні вузлики/гранульоми є дуже рідкісними, але серйозними небажаними явищами. Важливо диференціювати їх від вузликів і знати можливі причини, а також можливе лікування.^112,114,115 Вони є вторинною хронічною запальною реакцією різної етіології, що виникає через 6-24 місяці після ін’єкції. Якщо їх не лікувати, вони можуть персистувати протягом тривалого часу. Гістологічно вони мають ознаки реакції на чужорідне тіло, з часом збільшуються в розмірах, проникають у навколишні тканини і вражають всі місця ін’єкцій одночасно, можуть супроводжуватися зміною кольору шкіри та набряком, є досить м’якими. Послідовність подій, що призводять до виникнення
гранульоми, добре описана на сайті.^116,117

Огляд деяких протоколів лікування з рекомендацій експертів, опублікованих за останні роки, складений авторами цієї статті в таблиці 2, демонструє схожість підходів з деякими адаптаціями залежно від експертів та умов; вони базуються на застосуванні дермальних філерів, деякі з них присвячені гіалуроновим кислотам та їх сприятливим результатам у вирішенні цих ускладнень. Для запобігання рецидивам та атрофії шкіри перевагу надають інтралігаментарним кортикостероїдам (високі дози триамцино- лону, змішані з лідокаїном та 5-фторурацилом (5-фторурацил)).¹¹² Пероральні кортикостероїди часто призначають, особливо при рецидивую- чій гранульомі.

Хірургічне лікування є крайнім заходом через складність повного видалення гранульоми, враховуючи її поширений контур, а також ризик інфікування та утворення рубців. Лікування гранульоми після ін’єкції іншого стимулятора колагену на основі полімерів (полімолочної кислоти – PLLA), про який часто повідомлялося до запропонованого протоколу розведення, детально описано в американських та європейських рекоменда- ціях,^113,118 і застосовуються за схожими методиками. Повідомлялося, що інтрале- зіальна ін’єкція кортикостероїдів є менш ефективною при вузликах, спричинених стимулятором колагену на основі гідроксиапатиту кальцію.¹¹²

Хоча не відомо, що PCL-філер пов’язаний з гранульомою (частота виникнення 0,002%), важливо надати інформацію про лікування, рекомендоване групою експертів, яке може бути використано лікарями для лікування цього ускладнення, враховуючи його серйозність для їхніх пацієнтів. Детально описане лікування (рис. 4) починається з системного лікування преднізоном 1 мг/кг на добу протягом 1 тижня з інтралезіальною мікроін’єкцією розчину кортикостероїду, метилпреднізолону або триамцинолону з кінцевою концентрацією 20 мг/мл; можна додавати метотрексат або 5-ФУ. Це може бути довготривале лікування тривалістю кілька місяців, яке можна переривати і відновлювати відповідно до прогресування. Лікар повинен уважно стежити за ефектом лікування ускладнень.

В останні роки була розроблена нова методика лікування вузлів/гранульом як альтернатива хірургічному втручанню: інтралезіальна лазерна терапія (ІЛТ), яка допомагає видалити продукт; ділянка обробляється шляхом локального введення мікрооптичного лазерного волокна кілька разів у різних місцях цільової ділянки.^119–121 Кілька сотень випадків, пов’язаних з різними типами філерів, особливо перманентних дермальних філерів, були вилікувані за допомогою ІЛТ.^119,120 Ця методика, застосована до філера PCL, показала переваги в дуже небагатьох пролікованих випадках, враховуючи надзвичайно низьку частоту небажаних явищ.¹²¹ Фізико-хімічні властивості полімеру PCL з низькою температурою плавлення роблять його особливо чутливим до цієї методики. ІЛТ видається багатообіцяючим варіантом у разі виникнення такого ускладнення при використанні PCL філера. Роль біоплівок у формуванні гранульом викликає сумніви у деяких експертів,¹²² і є предметом дискусій серед медиків. У будь-якому випадку, необхідно виключити інфекцію, інакше слід розпочати антибіотерапію. Антибіотики рекомендовані як частина лікування.^99,123,124 Також див. Таблицю 2.

Нарешті, найсерйознішими побічними реакціями дермальних філерів миттєвого типу є судинні порушення, про які повідомляється про надзвичайно низьку частоту для дермальних філерів, але які мають руйнівні наслідки. Лікарі повинні бути особливо уважними до цієї проблеми та обережними при виборі ділянки для лікування, об’єму та швидкості ін’єкції. Необхідно добре знати анатомію, особливо небезпечні зони.^106,125 Час для втручання лікаря обмежений; швидке розпізнавання проблеми, особливо появи болю, зміни кольору шкіри, дозволяє негайно припинити лікування і розпочати лікування ускладнень; рекомендовано місцеве застосування нітропасти під оклюзійну пов’язку, високі дози гіалуронідази, пероральний прийом ацетилсаліцилової кислоти (аспірину), теплі компреси та енергійний масаж; вторинні лінії лікування можуть включати гіпербаричну кисневу терапію та допоміжні судинорозширювальні засоби, такі як простагландин ^E1.126–128 Метааналіз судинних ускладнень при застосуванні філерів для обличчя надає цікаву інформацію.¹²⁹

Примітки: *Орієнтовано на ГК (гіалуронові кислоти);† У разі ГК-індукованої гранульоми рекомендується застосування гіалуронідази; за алгоритмом. За більш детальною інформацією звертайтеся до публікацій. Скорочення: ІЛ – інтралігаментарний; 5-ФУ – 5-фторурацил.

Отже, ускладнення, спричинені дермальними філерами, трапляються рідко, здебільшого вони незначні і пов’язані з ін’єкціями, але лікарі повинні усвідомлювати ризик і вміти контролювати та лікувати побічні ефекти, особливо тяжкі. Важко отримати доступ до даних про ПМН різних філерів, оскільки вони, як правило, не публікуються. Якщо розглядати дані з безпеки, що охоплюють кілька років і базуються на клінічному досвіді, то чотири нещодавні аналізи в базах даних FDA щодо досвіду виробників і користувачів пристроїв (MAUDE), в яких повідомлялося про побічні ефекти після застосування кількох схвалених FDA дермальних філерів і колагено- стимуляторів (Radiesse, Sculptra), що призвели до судових розглядів, надають цікаву інформацію, хоча й обмежену, про типи побічних ефектів і зони, які зазнали найбільшого впливу, що може бути використана для оцінювання ризику.

Один з них охоплює період 2014-2016 років¹³⁰ найпоширенішими є набряк та інфекція, більш серйозні події включають компресію судин, що призводить до некрозу та сліпоти; другий – з 2013 по 2017 рр.¹³¹ свідчить про набряк, вузлики та біль як найчастіші явища. Найчастішими локалізаціями були щоки, губи та НГС. Ін’єкції в лоб і дорсальну частину носа – це області, які найчастіше призводять до судинних ускладнень, що спричиняють некроз і симптоми порушення зору. Інше дослідження¹³² охоплює період 1993 – 2014 рр., з поширеними ускладненнями – вузлики АЕП, інфекція, алергічна реакція, ішемія та набряк; рідкісні випадки включають аутоімунні реакції, порушення зору та набряк. У 10-річному (2007-2017 рр.) ретроспективному досліджен- ні також оцінювалися різні ускладнення, пов’язані з естетичними продуктами. Мета полягає в тому, щоб дозволити лікарям бути обізнаними про можливі небажані ефекти та розробити стратегії лікування.¹³³ Варіанти лікування та рекомендації щодо ускладнень дермальних філерів були опубліковані багатьма експертами, як це було представлено раніше.

Безпека філера PCL була особливо вивчена і показала добрий профіль безпеки. Лікування ускладнень пропонується як керівництво для лікарів, якщо вони зіткнуться з такою ситуацією, щоб вони могли адаптувати його відповідно до стану пацієнта та його реакції на лікування (рис. 4).

Обговорення та висновок

З моменту свого відкриття полімери зайняли дуже важливе місце, враховуючи їх численні застосування, включаючи біомедичне використання в тканинній інженерії. Полікапролактон, добре відомий полімер, має кілька специфічних і цікавих властивостей: він біосумісний, повільно біологічно розкладається і біологічно резорбується. Завдяки розвитку тканинної інженерії і, останнім часом, застосуванню 3D-друку в біомедичній галузі, інтерес до PCL зріс, і вчені та лікарі працюють над футуристичними біомедичними застосуваннями, деякі з яких вже застосовуються при важких патологічних станах. Нещодавно з’явилася нова сфера застосування PCL в естетиці, яка викликає все більший інтерес завдяки нещодавньому впровадженню колагеностимулятору для омолодження шкіри обличчя PCL. Він надає подвійний ефект: миттєвий волюмізаційний ефект завдяки гелю КМЦ і тривалий ефект завдяки виробленню колагену та унікальному утворенню каркасу за допомогою мікросфер. Довготривала ефективність і тривалість дії, а також безпечність PCL-філера підтверджена клінічними дослідженнями і щоденною клінічною практикою по всьому світу протягом 10 років. Відновлення об’єму, корекція форми та омолоджуючий ефект забезпечують довготривалі природні результати та покращення якості шкіри.

Частота побічних ефектів є низькою, і не повідомлялося про жодні непередбачувані побічні ефекти. Важливо, що існують різні засоби лікування рідкісних побічних ефектів, якщо вони з’являються, і надаються рекомендації експертів; лікарі повинні бути ознайомлені з цими рекомендованими методами лікування під час навчання і бути готовими використовувати їх у своїй практиці. Тривають дослідження для оптимізації лікування побічних ефектів, використовуючи переваги фізико-хімічних властивостей, пов’язаних з PCL. Інтралезіальна лазерна терапія (ІЛТ), серед інших, є цікавим варіантом, який продовжує розроблятися. Фундаментальні дослідження механізму її дії повинні забезпечити нове розуміння її ефектів, пов’язаних зі стимуляцією колагену та формуванням 3D-скафолдів.

Важливе місце в цьому процесі займає механобіологія, яка проллє світло на різні аспекти клінічних ефектів PCL-філерів. Також цікаво продовжити з’ясування механізму, що лежить в основі поліпшення якості шкіри, про яке повідомляють багато лікарів, а також в клінічних дослідженнях. Поточні дослідження взаємодії між фібробластами та кератиноцитами та взаємодія з адипоцитами має сприяти подальшому розумінню цього ефекту.

Існують відмінності між колагеностимуля- торами за ефективністю, тривалістю дії та безпекою, але досі не було проведено жодного стандартизованого клінічного дослідження для їх порівняння. В якості додаткової перспективи очікується проведення великих клінічних досліджень для вивчення впливу PCL-філера в інших естетичних сферах застосування, включаючи комбіноване лікування та застосування на тілі, що є сучасними тенденціями в естетиці, оптимізувати лікування та забезпечити глобальне омолодження.

Ця загальна наукова та медична інформація сприяє розширенню загальних знань про естетичні процедури та оптимальний менеджмент. Нарешті, цей огляд ілюструє інтерес до відомого полімеру, полікапролактону, як матеріалу для тканинної інженерії, окрім його ключової ролі, в новій сфері естетики, що розширюється завдяки використанню омолоджуючого філера на основі PCL, який відкриває нові перспективи. Нарешті, цей огляд ілюструє інтерес до відомого полімеру у тканинній інженерії , полікапролактону, і підкреслює його перспективи використання у естетичній медицині, завдяки використанню омолоджуючого філеру на його основі.

Подяка

Автори висловлюють подяку компанії Abelia Science за допомогу в написанні рукопису.

Авторський внесок

Усі автори брали участь в аналізі даних, написанні та редагуванні статті, дали остаточне схвалення версії для публікації та погоджуються нести відповідальність за всі аспекти роботи.

Оприлюднення інформації

Автори є консультантами компанії Sinclair Pharma. Пані Марі-Оділь Крістен повідомляє про особисті гонорари від компанії Сінклер Фарма, що не стосуються представленої роботи. Д-р Франко Верчезі є міжнародним лідером з формування ключових думок компанії Sinclair Pharma. Автори повідомляють про відсутність інших конфліктів інтересів у цій роботі.

Список літератури

1. American Society of Plastic Surgeons (ASPS). Plastic surgery statistics report; 2018. Available from: https://www.plasticsurgery.org/docu ments/News/Statistics/2018/plastic-surgery-statis tics-report-2018.pdf. Accessed August 28, 2019.
2. US Food & Drug Administration (FDA). Dermal fillers (soft tissue fillers). Available from: https://www.fda.gov/medical-devices/cosmeticde vices /dermal-fillers-soft-tissue-fillers. Accessed August 28, 2019
3. Agence Nationale de Sécurité du Médicamentet des Produits de santé (ANSM). Topical report. Injectable products to fill wrinkles; July 2012. Available from: https://ansm.sante.fr/var/ ansm_site/storage/original/application/0c98df139 d4879353a001e5420660ae1.pdf. Accessed August 28, 2019.
4. Goldberg D, Guana A, Volk A, Daro-Kaftan E.Single-arm study for the characterization of human tissue response to injectable poly-L-lactic acid. Dermatol Surg. 2013;39(6):915–922. doi:10.1111/dsu.12164
5. Gritzalas K. Preliminary results in using a newdermal filler based on poly-caprolactone. Eur J Aesth Med Dermatol. 2011;1(1):22–26.
6. Gunatillake PA, Adhikari R. Biodegradablesynthetic polymers for tissue engineering. Eur Cell Mater. 2003;5:1–16. Discussion 16. doi:10.22203/eCM.v005a01
7. Woodruff MA, Hutmacher DW. The return of aforgotten polymer. Polycaprolactone in the 21st century. Prog Polym Sci. 2010;35:1217–1256. doi:10.1016/j.progpolymsci.2010.04.002
8. Labet M, Thielemans W. Synthesis of polycaprolactone: a review. Chem Soc Rev. 2009;38(12):3484–3504. doi:10.1039/b820162p
9. Guarino V, Gentile G, Sorrentino L, AmbrosioL. Polycaprolactone: synthesis, properties, and applications. Encycl Polym Sci Technol. 2017;1–36. doi:10.1002/0471440264.pst658
10. Sinha VR, Bansal K, Kaushik R, Kumria R,Trehan A. Poly-ε-caprolactone microspheres and nanospheres: an overview. Int J Pharma. 2004;278:1–23. doi:10.1016/j.ijpharm.2004.01.044
11. Azimi B, Nourpanah P, Rabiee M, Arbab S. Poly (ε-caprolactone) fiber: an overview. J Eng Fiber Fabr. 2014;9:74–90.
12. Abedalwafa M, Wang F, Lu Wang L, Li C.Biodegradable poly-epsilon-caprolactone (PCL) for tissue engineering applicаtions: a review. Rev Adv Mater Sci. 2013;34:123–140.
13. Mohamed RM, Yusoh K. A review on therecent research of polycaprolactone (PCL). Adv Mater Res. 2016;1134:249–255. doi:10.4028/www.scientific.net/AMR.1134.249
14. Woodward SC, Brewer PS, Moatamed F, Schindler A, Pitt CG. The intracellular degradation of poly(epsilon-caprolactone). J Biomed Mater Res.1985;19(4):437–444. doi:10.1002/jbm.820190408
15. Pitt CG, Gratzl MM, Kimmel GL, Surles J,Schindler A. Aliphatic polyesters II. The degradation of poly (DL-lactide), poly (epsilon-caprolactone), and their copolymers in vivo. Biomaterials. 1981;2(4):215–220. doi:10.1016/0142-9612(81)90060-0
16. Sun H, Mei L, Song C, Cui X, Wang P. The invivo degradation, absorption, and excretion of PCL-based implant. Biomaterials. 2006;27(9):1735–1740.
17. Ma G, Song C, Sun H, Yang J, Leng X. A biodegradable levonorgestrel-releasing implant made of PCL/F68 compound as tested in rats and dogs. Contraception. 2006;74(2):141–147. doi:10.1016/j. contraception.2006.02.013
18. Heimowska A, Morawska M, Bocho-Janiszewska A. Biodegradation of poly (ε-caprolactone) in natural water environments. Pol J Chem Tech. 2017;19(1):120–126. doi:10.1515/pjct-2017-0017
19. Malikmammadov E, Tanir TE, Kiziltay A, Hasirci V, Hasirci N. PCL and PCL-based materials in biomedical applications. J Biomater Sci Polym Ed. 2017;1–31. doi:10.1080/09205063.2017.1394711
20. Mondal D, Griffith M, Venkatraman SS. Polycaprolactone-based biomaterials for tissue engineering and drug delivery: current scenario and challenges. Int J Polym Mater Polym Biomater. 2016;65 (5):255–265. doi:10.1080/00914037.2015.1103241Dash TK, Konkimalla
21. Poly-є-caprolactone based formulations for drug delivery and tissue engineering: a review. J Control Release. 2012;158(1):15–33. doi:10.1016/j.jconrel.2011.09.064
22. . Ulery BD, Nair LS, Laurencin CT. Biomedical applications of biodegradable polymers. J Polym Sci B Polym Phys. 2011;49:832–864.
23. Bezwada RS, Jamiolkowski DD, Lee IY, et al. Monocryl suture, a new ultra-pliable absorbable monofilament suture. Biomaterials. 1995;16(15):1141–1148. doi:10.1016/0142-9612(95)93577Z
24. Das GS, Rao GH, Wilson RT, Chandy T. Colchicine encapsulation with poly (ethylene glycol) – coated poly (lactic acid) poly (epsilon-caprolactone) microspheres controlled release studies. Drug Deliv. 2000;7:129–138. doi:10.1080/10717540050120160
25. Dordunoo SK, Jackson JK, Arsenault LA, Oktaba AMC, Hunter WL, Burt HM. Taxol encapsulation in poly (epsilon-caprolactone). Cancer Chemother Pharmacol. 1995; 36(4):279–282. doi:10.1007/BF0068 9043
26. Chang R, Price JC, Whitworth CW. Dissolution characteristics of poly-caprolactone-polylactide microspheres of chlorpromazine. Drug Dev Ind Pharm. 1986;12:2355–2380. doi:10.3109/03639 048609063187
27. Carreras N, Acuña V, Martí M, Lis MJ. Drug release system of ibuprofen in PCL-based microspheres. Colloid Polym Sci. 2013;291(1):157–165. doi:10.1007/s00396-012-2768-x
28. Giunchedi P, Conti B, Maggi L, Conti U. Cellulose acetate butyrate and polycaprolactone for ketoprofen spray-dried microspheres preparation. J Microencapsul. 1994;11:381–393. doi:10.1002/biot.201600734
29. Perez MH, Zinutti CC, Lamprecht A, et al. The preparation and evaluation of poly (e-caprolactone) microparticles containing both a lipophilic and a hydrophilic drug. J Control Release. 2000;65:429–438. doi:10.1016/S0168-3659(99)00253-9
30. Middleton JC, Tipton AJ. Synthetic biodegradable polymers as orthopedic devices. Biomaterials. 2000;21:2335–2346. doi:10.1016/S0142-9612(00)00101-0
31. Mogosanu GD, Grumezescu AM. Natural and synthetic polymers for wounds and burns dressing. Int J Pharm. 2014;463:127–136. doi:10.1016/j.ijpharm.2013.12.015
32. Hernandez I, Kumar A, Joddar B. A bioactive hydrogel and 3D printed polycaprolactone system for bone tissue engineering. Gels. 2017; 3:pii26. doi:10.3390/gels3030026
33. Avolio E, Caputo M, Madeddu P. Stem cell therapy and tissue engineering for correction of congenital heart disease. Front Cell Dev Biol. 2015;3:39. doi:10.3389/fcell.2015.00039
34. He Y, Kilsby S, Tuck C, et al. Processing biodegradable polycaprolactone through 3D printing. Sci Transl Med. 2015;7 (285):285ra64. doi:10.1126/scitranslmed.aad3106
35. Vijayavenkataraman S, Fuh JYH, Lu WF. 3D printing and 3D bioprinting in pediatrics. Bioengineering. 2017;4(3):63. 3
36. Do AV, Khorsand B, Geary SM, Salem AK. 3D printing of scaffolds for tissue regeneration applications. Adv Healthc Mater. 2015;4(12):1742–1762. doi:10.1002/adhm.201500168
37. Dawood A, Marti Marti B, Sauret-Jackson V, Darwood A. 3D printing in dentistry. Br Dent J. 2015;219(11):521–529. doi:10.1038/sj.bdj.2015.914
38. Huang Y, Zhang XF, Gao G, Yonezawa T, Cui X. 3D bioprinting and the current applications in tissue engineering. Biotechnol J. 2017;12:8. doi:10.1002/biot.201600734
39. Li C, Cheung TF, Fan VC, Sin KM, Wong CW, Leung GK. Applications of three-dimensional printing in surgery. Surg Innov. 2017;24(1):82–88. doi:10.1177/1553350616681889
40. Zopf DA, Flanagan CL, Wheeler M, Scott J, Hollister SJ, Green GE. Treatment of severe porcine tracheomalacia with a 3-Dimensionally printed, bioresorbable, external airway splint. JAMA Otolaryngol. 2014;140:66–71. doi:10.1001/jamaoto.2013.5644
41. Zopf DA, Hollister SJ, Nelson ME, Ohye RG, Green GE. Bioresorbable airway splint created with a three-dimensional printer. New Engl J Med. 2013;368:2043–2045. doi:10.1056/ NEJMc1206319
42. Morrison RJ, Hollister SJ, Niedner MF, et al. Mitigation of tracheobronchomalacia with 3D-printed personalized medical devices in pediatric patients. Sci Transl Med. 2015;7(285):285ra64. doi:10.1126/scitranslmed.3010825
43. Huang L, Wang L, He J, et al. Tracheal suspension by using 3-dimensional printed personalized scaffold in a patient with tracheomalacia. J Thorac Dis. 2016;8:3323–3328. doi:10.21037/jtd
44. Gao M, Zhang H, Dong W, et al. Tissue-engineered trachea from a 3D-printed scaffold enhances whole-segment tracheal repair. Sci Rep. 2017;7:5246. doi:10.1038/s41598-017-05518-3
45. Chan DS, Fnais N, Ibrahim I, Daniel S, Manoukian J. Exploring polycaprolactone in tracheal surgery: a scoping review of in-vivo studies. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2019;123:38–42. doi:10.1016/j.ijporl.2019.04.039
46. Kankala RK, Zhu K, Li J, Wang CS, Wang SB, Chen AZ. Fabrication of arbitrary 3D components in cardiac surgery: from macro-, micro- to nanoscale. Biofabrication. 2017;9(3):032002.
    doi:10.1088/1758-5090/aa8113
47. Hendow EK, Guhmann P, Wright B, et al. Biomaterials for hollow organ tissue engineering. Fibrogenesis Tissue Repair. 2016;9:3. doi:10.1186/s13069-016-0040-6
48. Rasperini G, Pilipchuk SP, Flanagan CL, et al. 3D-printed biore for periodontal repair. J Dent Res. 2015;94(9 Suppl 2):S153–S157.
49. Sun J, Vijayavenkataraman S, Liu H. An overview of scaffold design and fabrication technology for engineered knee meniscus. Materials (Basel). 2017; 10(1):pii:E29. doi:10.3390/ma10010029
50. Szojkaa A, Lalha K, Andrewsa SHJ, Jomhaa NM, Osswalda M. Biomimetic 3D printed scaffolds for meniscus tissue engineering. Bioprinting. 2017;8:1–7. doi:10.1016/j.bprint.2017.08.001
51. Zhang ZZ, Wang SJ, Zhang JY, et al. 3D-printed Poly(ε augmented with mesenchymal stem cells for total meniscal substitution: a 12- and 24-week animal study in a rabbit model. Am J Sports Med. 2017;45(7):1497–1511. doi:10.1177/0363546517691513
52. Varani J, Dame MK, Rittie L, et al. Decreased collagen production in chronologically aged skin – roles of age-dependent alteration in fibroblast function and defective mechanical stimulation. Am J Pathol. 2006;168:1861–1868. doi:10.2353/ajpath.2006.051302
53. Uitto J. The role of elastin and collagen in cutaneous aging: intrinsic aging versus photoexposure. J Drugs Dermatol. 2008;7(2 Suppl):S12–S16.
54. Waller JM, Maibach HI. Age and skin structure and function, a quantitative approach (II): protein, glycosaminoglycan, water, and lipid content and structure. Skin Res Technol. 2006;12:145–154.doi:10.1111/srt.2006.12.issue-3
55. Rittié L, Fisher GJ. Natural and sun-induced aging of human skin. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015;5(1):a015370. doi:10.1101/cshperspect.a015370
56. Cole MA, Quan T, Voorhees JJ, Fisher GJ. Extracellular matrix regulation of fibroblast function: redefining our perspective on skin aging.