Аутофагія: новий гравець у боротьбі за молодість шкіри

автор:
Олександр Коляда, вчений, генетик, геронтолог, засновник лабораторії Diagen (Україна)

стаття:
АУТОФАГІЯ: НОВИЙ ГРАВЕЦЬ У БОРОТЬБІ ЗА МОЛОДІСТЬ ШКІРИ (завантажити)

Процес старіння шкіри завжди викликав особливий інтерес у фахівців естетичної медицини. З біологічної точки зору старіння шкіри проявляється в погіршенні загоєння ран, еластичності, пружності і бар’єрних функцій шкіри, а також зниженні її регенеративного потенціалу. Всі ці проблеми так чи інакше викликані дисбалансом процесів синтезу і розпаду макромолекул в клітинах шкіри.

Одним з фундаментальних процесів, що підтримують баланс процесів синтезу і розпаду, є аутофагія (auto – «я» і phagia – «поїдання, самопоїдання»). Це явище відоме ще з 80-х років минулого століття і спостерігалося у дріжджів, а в 2016 році Йосінорі Осумі отримав Нобелівську премію за опис механізмів аутофагії, що викликало новий сплеск уваги до цієї теми і стрімкий розвиток підходів до використання аутофагії для протиракової терапії і уповільнення процесів старіння.

РЕГУЛЬОВАНИЙ МЕХАНІЗМ КЛІТКИ

Аутофагія – це процес руйнування старих або відпрацьованих органел, білків та інших структур всередині клітини, які втратили своє функціональне значення (рис. 1). Згідно з однією з провідних теорій, більшість процесів, що прискорюють старіння, пов’язані з накопиченням внутрішньоклітинного «сміття», що утворюється в результаті окислення, який часто токсичний для життєдіяльності клітини і провокує процеси подальшого окислення і протеостатичного стресу. Аутофагія, в свою чергу, спрямована на позбавлення від такого «сміття», тим самим виконуючи захисну функцію в клітинах, а також забезпечуючи їх новими поживними речовинами. Останні утворюються за рахунок розщеплення білкових молекул на амінокислоти, які знову беруть участь в процесах синтезу білка, що вкрай важливо для подільних і метаболічно активних клітин дерми і епідермісу. Шкіра є тканиною з низьким вмістом поживних речовин, яка регулярно піддається впливу різних факторів навколишнього середовища і тому часто вимагає повторного використання внутрішньоклітинних ресурсів через процес аутофагії. Все це дає можливість регулювати баланс білкового складу в клітині, уникати накопичення токсичних продуктів і проникнення хвороботворних мікроорганізмів, регулювати функцію органел клітини, а також забезпечувати клітини поживними речовинами в умовах голоду.

Останні експериментальні дані свідчать про те, що аутофагія відіграє вирішальну роль у гомеостазі і її старіння частково обумовлено дефектами аутофагії (табл. 1). Цей процес виконує різні функції в клітинах різних шарів шкіри. В епідермісі аутофагія постійно активна під час кератинізації кератиноцитів і забезпечує стійкість до стресових факторів навколишнього середовища, а також регулює багато процесів, пов’язаних з утворенням меланіну. Важливу роль в дермі відіграє і аутофагія, де виснаження регенеративного потенціалу мезенхімальних клітин і зміни позаклітинного матриксу є основними ознаками старіння. Процеси аутофагії допомагають фібробластам шкіри диференціюватися і боротися з цитотоксичним стресом, а мезенхімальний стовбур клітини, щоб зберегти свій потенціал до поділу.

Аутофагія відноситься до трьох незалежних процесів – макроаутофагії, мікроаутофагії та шаперон-опосередкованої аутофагії.

Макроаутофагія – це видалення старих клітинних органел, найчастіше мітохондрій. Цей процес, регульований білками АТГ, захоплює клітинний матеріал в аутофагосомні везикули, які потім зливаються з лізосомами, які містять всі необхідні ферменти для розщеплення внутрішньоклітинного сміття. Мікроаутофагія спрямована на видалення більш дрібних клітинних структур, які також укладені в аутофагосоми з подальшим руйнуванням в лізосомах. Шаперон-опосередкована аутофагія сприяє видаленню окремих білків, які мічені та розпізнаються шапероном hsc70. Він упаковує потрібний білок і транспортує його в лізосому, де білок розщеплюється на амінокислоти.

Захист від хвороботворних мікроорганізмів

Аутофагія відіграє важливу роль в антимікробному захисті шкіри. Наприклад, було показано, що він відіграє вирішальну роль у травленні бактеріальних клітин, запобіганні інфекції, спричиненої Staphylococcus epidermidis, і внутрішньоклітинному кліренсі з клітин Candida albicans. Крім антимікробної функції, аутофагія також відіграє важливу роль у захисті від вірусів, що вражають шкіру: її активація дає можливість представити антигени вірусу герпесу на комплексі імунних клітин MHC I, що допомагає позбутися від інфекції.

Клітинне старіння

Аутофагія має важливу геропротекторну дію, яка полягає в позбавленні клітин шкіри від дисфункціональних мітохондрій, які генерують підвищену кількість активних форм кисню, а також пошкоджених довгоживучих білкових молекул, що викликають протеостатичний стрес. З віком активність процесів аутофагії в шкірі, як і в інших тканинах, знижується, що призводить до старіння клітин. Деякі молекулярні маркери вказують на те, що уповільнення аутофагії можна помітити вже у віці 25 років. На особливо важливу роль цього процесу в старінні вказують досліди на мишах з дефіцитом одного з білків аутофагії, які характеризуються передчасним старінням тканин в результаті порушення процесів внутрішньоклітинної переробки «сміття».

Крім того, на зв’язок між аутофагією і старінням вказує ще одна функція. Оскільки аутофагія може не тільки призводити до видалення старих органел (і таким чином забезпечувати виживання клітин), але за певних умов також може призвести до повноцінної загибелі клітин, що не викликає запалення, її слід вважати важливим процесом, що запобігає запалення, одному з основних процесів, що призводять до старіння у ссавців, що призводить до хронічного стерильного запалення в тканинах. Однією з причин виникнення яких можуть бути не патогенні мікроорганізми, а старі (старіючі) клітини. Аутофагія, як і інший вид загибелі клітин, апоптоз, здатна знищувати старіючі клітини, не викликаючи запалення, що призводить до запалення.

Захист від ультрафіолету

Ультрафіолетове випромінювання є потужним фактором фотостаріння і призводить не тільки до пошкодження клітин і руйнування білкових молекул, але і до активації аутофагії в кератиноцитах, яка покликана компенсувати руйнівну дію цих пошкоджень. Аутофагія призводить до гіперплазії епідермісу, що в свою чергу перешкоджає подальшому проникненню ультрафіолетових променів вглиб шкіри. Крім того, пошкодження, викликані сонячним випромінюванням, можуть спровокувати запуск аутоімунних реакцій в результаті вивільнення внутрішньоклітинних компонентів з кератиноцитів в процесі апоптозу. Аутофагія втручається в ці процеси, на що вказує, в тому числі, її зв’язок з відповідними патологіями. Наприклад, один системний червоний вовчак – це захворювання аутофагії, при якому важко очистити частини від відмерлих клітин, що призводить до підвищеної чутливості шкіри до сонячного випромінювання. Розчинний вітамін D, синтезований в шкірі під впливом ультрафіолету, є відомим активатором ATG16L1 активності, тим самим запускаючи в клітинах шкіри аутофагію, спрямовану на очищення клітин від продуктів фотопошкодження.

Стовбурові клітини

Аутофагія активна не тільки в старих і пошкоджених клітинах. Недавні дослідження показали, що він також бере безпосередню участь у підтримці функцій стовбурових клітин. Генетичні дефекти аутофагії або її придушення зовнішніми факторами призводять до значної втрати стовбурових клітин в шкірі.

ФАКТОРИ, ЩО АКТИВІЗУЮТЬ АУТОФАГІЮ

Найбільш вивченими факторами активації аутофагії є стресові впливи, в першу чергу, дефіцит поживних речовин. У більшості організмів відбувається активізація процесів розщеплення внутрішньоклітинного «сміття» під час голоду, що добре узгоджується з теорією про роль голоду як важливого фактора довголіття і уповільнення процесів старіння. Хоча дефіцит поживних речовин швидко активує аутофагію в одноклітинних організмах, питання про необхідний період голодування для активації цього процесу у людини залишається невирішеним. Є докази того, що аутофагія швидко запускається в деяких типах клітин вже через 15 хвилин після зниження рівня глюкози, а також про те, що інші типи клітин потребують голодування більше 24 годин. Так чи інакше, це питання залишається невирішеним, що не дозволяє говорити про популярну сьогодні аутофагію як механізм уповільнення старіння людини при інтервальному голодуванні. Оскільки в результаті розщеплення клітинного «сміття» виробляється значна кількість вільних амінокислот, аутофагія здатна поповнювати внутрішньоклітинні резерви і компенсувати негативні наслідки клітинного голодування. Фізичні вправи та тепловий стрес також є активаторами аутофагії. Серед хімічних речовин вивчаються схожі властивості куркуміну, ресвератролу та інших компонентів рослинного і синтетичного походження.

Таким чином, аутофагія є життєво важливим процесом, який забезпечує катаболічні процеси всередині клітини, перешкоджає віковому накопиченню токсичних клітинних компонентів і активізує метаболічну активність клітин, що призводить до підвищення клітинної резистентності і допомагає протистояти процесу старіння. Все це робить пошук підходів до активізації аутофагії за допомогою способу життя, харчування і хімічних препаратів вкрай перспективним напрямком. Особливо важливе місце займає аутофагія в клітинах шкіри, де, крім розщеплення внутрішньоклітинного «сміття», вона також виконує функцію захисту від патогенних мікроорганізмів, забезпечує стійкість до пошкодження ультрафіолетом і підтримує активність стовбурових клітин.