Эффективность и безопасность нового ботулинического токсина типа а для лечения умеренных и резко выраженных глобелярных морщин: рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование с активным контрольным препаратом

ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТТЯ (загрузить статью)

Авторы: CHONG H. WON, MD;* HYUNG M. LEE, MD;* WOO S. LEE , MD; † HOON KANG, MD; ‡ BEOM J. KIM, MD; §
WONS. KIM, MD; §§ JU H. LEE, MD;** DONG H. L EE , MD; †† AND CHANG H. HUH, MD ††

РЕЗЮМЕ: Новый ботулотоксин типа А (NBoNT), производимый из того же штамма Clostridium botulinum, что и онаботулинумтоксинA (OBoNT), широко используется в Азии.

ЦЕЛЬ: Сравнение эффективности и безопасности NBoNT и OBoNT для лечения умеренно и резко выраженных глабеллярных морщин.

МЕТОДЫ: Проведено двойное слепое, рандомизированное исследование фазы III с активным контрольным препаратом. Триста четырнадцать пациентов были распределены по группам случайным образом в соотношении 1:1 для введения 20 ЕД токсина. Основной конечной точкой являлась частота положительного ответа согласно оценке исследователя в режиме реального времени, при максимальном нахмуривании бровей на 4 недели. Вторичными конечными точками была частота положительного ответа по оценке исследователя в режиме реального времени, при нахмуривании бровей и в покое на 8, 12 и 16 неделях, с дополнительной оценкой фотографий через 4 недели после инъекции группой оценщиков, при маскировании метода лечения. Также принималась во внимание степень субъективного удовлетворения результатом.

РЕЗУЛЬТАТЫ: Через четыре недели после лечения частота положительного ответа при максимальном нахмуривании составила 93,7% (133/142) в группе NBoNT и 94,5% (138/146) в группе OBoNT. Для вторичных конечных точек не было установлено значимого различия между двумя группами относительно какой-либо переменной в любой момент времени. Было подтверждено, что эффективность препарата NBoNT не была меньше контрольных показателей. Серьезных побочных эффектов при использовании указанных токсинов не возникало.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Использование препарата NBoNT для лечения глабеллярных морщин оказалось таким же эффективным, как и применение препарата OBoNT. Оба токсина хорошо переносились.

Спонсором исследования выступила компания “Медитокс Инк.” (Medytox Inc.), Корея. Доктор Ву Шунь Ли – сотрудник компании “Медитокс Инк.”, Корея.

Объемы использования ботулотоксина типа А (BTX-A) в косметических целях для лечения динамических морщин лица, особенно в верхней части, резко возросли за последние 2 десятилетия. Пять препаратов ботулотоксина типу А (онаботулинумтоксинA (OBoNT), Ботокс, , “Аллерган Инк.” (Allergan Inc.), Ирвайн, Калифорнія; абоботутулинутоксинA (ABoNT), Диспорт, “Ипсен Инк.” (Ipsen Inc.)/ “Медикс Инк.” (Medicis Inc.), Баскин Ридж, Нью-Джерси; Ксеомин, “Мерц Фармасьютикалз” (Merz Pharmaceuticals), Франкфурт-на-Майне, Германия; Нейронокс (NBoNT), “Медитокс, Инк.” (Medytox Inc.), Очанг, Корея; BTXA, Институт биологических продуктов Ланчжоу, Гонконг, Китай) и один препарат ботулотоксина типа B (Миоблок, “Солстис” (Solstice), Луисвилл, Кентукки) в наличии у продажу в разных странах мира, еще несколько препаратов находятся в стадии разработки.4,5 Есть споры касаемо взаимозаменяемости препаратов OBoNT и ABoNT, прототипных препаратов BTX-A, поскольку они имеют разные характеристики.6,7

NBoNT (Нейронокс Ботулифт/Сиакс/Медитоксин; “Медитокс, Инк.” (Medytox Inc.)) – новый препарат, изготовленный из того же штамма Clostridium botulinum, что и OBoNT. В состав обоих препаратов входит 100 ЕД ботулотоксина, 0,5 мг сывороточного альбумина человека и 0,9 мг хлорида натрия, что позволяет врачам использовать оба препарата подобным образом. Впервые NBoNT был одобрен для проведения блефароспазма в Корее в 2006 году, и с тех пор он был утвержден в 22 странах и стал популярен в Азии. Эффективность NBoNT, равная эффективности OBoNT, была доказана при соотношении дозы 1:1 во время клинических исследований фазы III при применении для лечения эссенциального блефароспазма и фокальной спастичности при церебральном параличе.8,9

Это исследование имело целью продемонстрировать эффективность препарата NBoNT в сравнении с OBoNT при соотношении доз 1:1 для лечения умеренных и резко выраженных глабеллярных морщин.

Методы

Это исследование представляет собой проспективное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, параллельное, локальное клиническое исследование с активным контрольным препаратом фазы III по эффективности и безопасности препарата NBoNT, проведенное в шести центрах Южной Кореи. Исследование проводилось в соответствии с рекомендациями Хельсинкской декларации 1975 г., после утверждения Институционными наблюдательными советами и Комитетами по этике каждого из центров (http://www.clinicaltrials.gov номер NCT01237977). Информированное согласие было получено от каждого пациента перед проведением всех процедур.

Пациенты

Пациенты, отвечающие критериям участия, – мужчины и женщины в возрасте от 20 до 65 лет с умеренными и резко выраженными глабеллярными морщинами при максимальном нахмуривании (степень выраженности 2 или 3 по шкале выраженности морщин лица (FWS), таблица 1) К критериям исключения относились любые заболевания (например, тяжелая миастения, синдром Ламберта-Итона, боковой амиотрофический склероз), которые могли создать для пациента угрозу при использовании ботулотоксина, предварительное применение лекарств, которые могут влиять на нервно-мышечный синапс (например, миорелаксанты, спектиномицин) , соляная кислота, аминогликозиды, полипептидные антибиотики, антихолинергические средства, бензодиазепины), любая аллергия или повышенная чувствительность к исследуемым препаратам или их компонентам, предварительное лечение ботулотоксином в течение 3 месяцев, другие процедуры, которые могут повлиять на мор. месяцев или любое лечение глабелярных (в том числе лобных) морщин в анамнезе, например круговая подтяжка лица и/или постоянные имплантаты или рубцы, которые могут оказать влияние на результаты лечения. Также были исключены пациенты, у которых глабеллярные морщины невозможно улучшить при нажатии пальцами. Не были допущены к исследованию пациенты с дерматологическими заболеваниями или инфекциями в местах потенциального введения препарата, параличом лицевого нерва или птозом в анамнезе. Беременные или кормящие матери тоже не допускались к исследованиям.

Процедуры и лечение, предусмотренные исследованием

После подтверждения возможности участия в исследовании пациентов разделили на две группы случайным образом в соотношении 1:1 и провели процедуру во время первого посещения (неделя 0, исходный уровень). Каждый пациент получал общую дозу 20 ЕД (4 ЕД/0,1 мл) препарата NBoNT или OBoNT двойным слепым способом. Общий объем инъекций, составлявший 0,5 мл, был распределен на пять инъекций: 0,1 мл (4 ЕД) в пирамидальную мышцу носа, 0,1 мл (4 ЕД) в каждый медиальная мышца-сморщитель брови и 0,1 мл (4 ЕД) в среднюю часть каждой мышцы-сморщителя (рисунок 1).

Рисунок 1. Места введения препарата

В течение 16-недельного периода наблюдения состояние пациентов оценивалось раз в 4 недели. В ходе каждого визита исследователь и пациент оценивали эффективность и безопасность, а также делали стандартные цифровые фотографии обработанного участка лица с одинаковыми параметрами и оборудованием (E0S-350D; “Кенон Инк.” (Canon Inc.), Токио, Япония) для обеспечения воспроизводимости. Трое специалистов, проводивших слепое исследование, оценивали фотографии по шкале FWS.

Показатели эффективности

Врачи оценивали степень выраженности глабеллярной морщины по шкале FWS. Пациенты оценивали изменения в выраженности морщины по 9-балльной шкале и степень удовлетворения лечением по 7-балльной шкале (таблица 1). Основной конечной точкой являлась частота положительного ответа при максимальном насуплении бровей на 4 недели на основе оценки исследователя в режиме реального времени (во время личной встречи для обследования). Вторичными конечными точками была частота положительного ответа при максимальном насуплении бровей в течение 8, 12 и 16 недель; частота положительного ответа на лечение глабелярных морщин при оценке в состоянии покоя в режиме реального времени на 4, 8, 12 и 16 неделях; а также частота положительного ответа при максимальном нахмурении бровей и в расслабленном состоянии на основе оценки фотографий на 4 недели. По результатам предварительных исследований использование OBoNT после проведения лечения пациентов их состояние было оценено на 0 или 1 балл по шкале, в то время как оценка к началу терапии составляла 2 или 3 балла. умеренными морщинами и по меньшей мере на 2 балла у пациентов с резко выраженными морщинами. Кроме того, вторичные конечные точки включали также показатели улучшения состояния глабелярной морщины согласно оценке самими пациентами и уровню их удовлетворенности. Оценки, превышавшие 2 балла (умеренное улучшение) считались улучшением состояния, а оценки, превышающие 6 баллов (удовлетворительно) – удовлетворенностью пациента.

Показатели безопасности

Побочные явления (ПЯ) были задокументированы на основе сообщений исследователей и пациентов о признаках и симптомах, по результатам медицинского осмотра и лабораторных исследований. Исследование наличия антител к BTX-A проводили для 100 пациентов в двух из шести исследовательских центров (Медицинский центр “Асан” и больница Сеульского Национального университета, Бунданг) на 0 (первое посещение) и 16 (пятое посещение) неделях с помощью биологического эксперимента на мышах.

Статистические методы

Все пациенты, распределенные по группам случайным образом, прошедшие процедуры исследования, а также данные об основных конечных точках были включены в полную выборку для анализа (FAS). Выборка пациентов без нарушений протокола (PP) представляла собой подмножество пациентов из полной выборки FAS, выполнивших все условия протокола.

Для установки параметра основной конечной точки рассчитан нижний предел в 97,5% одностороннего доверительного интервала (ДИ) для разницы в частоте положительных ответов между двумя группами. Интерпретация ДИ осуществлялась на основе нулевой гипотезы, согласно которой ожидаемая разница в частоте положительных ответов между проходившими лечение группами была ниже, чем предел не меньшей эффективности – 15%. Если бы нижний предел рассчитанного ДИ превысил предел -15%, можно было бы заключить, что препарат NBoNT не уступал по эффективности препарата OBoNT. Такой подтверждающий анализ проводился на основе анализа РР. Для вторичных конечных точек проводили четные t-критерии, критерий хи-квадрат (тест Пирсона) или точные критерии Фишера. Анализ безопасности осуществлялся на основе выборки для оценки безопасности, в которую входили все пациенты, кем был введен исследуемый препарат.

Результаты

Двести девяносто один из 314 зарегистрированных пациентов завершили исследование без значительных отклонений и, следовательно, составляли выборку PP: 142 в группе NBoNT и 146 в группе OBoNT (Рис. 2). Демографические показатели обеих групп были сопоставимыми, группы не отличались по степени выраженности морщины до лечения в покое или при максимальной насупленности бровей. У большинства пациентов были умеренные или резко выраженные глабеллярные морщины в расслабленном состоянии (54,9% – группа NBoNT, 56,1% – группа OBoNT) и резко выраженные глабеллярные морщины при максимальном нахмурении бровей (53,5% – группа NBoNT; 54, 8% – группа OBoNT) (таблица 2).

Рисунок 2. Распределение пациентов.

Оценка исследователя

В обеих группах наблюдалось значительное улучшение вида глабеллярных морщин (рисунок 3). Через четыре недели после инъекции частота положительного ответа при максимальном насуплении бровей для выборки PP составляла 93,7% (133/142) в группе NBoNT и 94,5% (138/146) в группе OBoNT. Кроме того, коэффициент положительного ответа полной выборки FAS (94,1%) был сходен с показателем выборки PP (94,8%). 95% ДИ для разницы в частоте положительных ответов между двумя группами пациентов (-6,3 – 4,6% для выборки PP; -5,8 – 4,4% для выборки FAS) четко подтверждали гипотезу о том, что NBoNT не уступает по эффективности препарата OBoNT, поскольку нижний предел в 97,5% одностороннего ДИ (-6,3 для PP; -5,8 для FAS) превысил заранее определенный предел не меньшей эффективности – 15%. Статистически значимая разница между частотой положительных ответов в обеих группах на 4-й неделе в выборке PP или FAS (p = ,77) установлена не была. Частота положительных ответов оставалась высокой в обеих группах на 8 и 12 неделях (85,1% и 75,0% в группе NBoNT, 86,9% и 70,8% в группе OBoNT) и снизилась до 46,0% в группе NBoNT и 48,3% в группе OboNT на 16 неделе. Статистически значимой разницы в частоте положительных ответов между группами в любой момент времени не было обнаружено (p = ,42) (рисунок 4А).

Частота положительных ответов при нахождении в расслабленном состоянии на основе оценки, проведенной исследователем в реальном времени, была ниже, чем при максимальной насупленности бровей в любой момент времени, при отсутствии разницы между группами (41,6%, 44,0%, 42 ,9% и 40,3% для группы NBoNT; 45,2%, 45,5%, 43,8% и 38,6% для группы OBoNT на 4, 8, 12 и 16 неделях, p = ,53). Учитывая большую долю пациентов с исходными показателями в состоянии покоя, составлявших 0 или 1 балл, был проведен подгрупповой анализ пациентов с исходными показателями, которые составляли 2 или 3 балла. Этот анализ включал 78 пациентов в группе NBoNT и 82 в группе OBoNT. В этом анализе частота положительных ответов была ниже, чем при максимальном нахмурении бровей на 4 и 8 неделях, но выше на 12 и 16 неделях (рисунок 4B).

При оценке фотографий слепым методом подобные результаты наблюдались для обеих групп (таблица 3). Частота положительных ответов при максимальном нахмурении бровей была выше, чем в расслабленном состоянии, и значительной разницы между двумя группами обнаружено не было (p = ,39). Исследователи наблюдали более высокую частоту положительных ответов при непосредственных встречах, чем при оценке фотографий в обеих группах пациентов в расслабленном состоянии и при максимальном нахмурении бровей (рисунок 4, таблица 3).

Рисунок 3. Репрезентативные клинические фотографии пациентов при максимальной нахмуренности: (A) пациент, которому вводили новый ботулотоксин типа A; (B) пациент, которому вводили онаботулинумтоксинA . Стандартные фотографии двух пациентов при максимальном нахмурении бровей, на начальном этапе лечения (слева) и через 4 (центр) и 16 (справа) недель после лечения. Следует отметить резкое уменьшение глобелярных морщин у всех пациентов на 4 недели. К 16 неделе глобелярные морщины начали появляться снова, но они были не столь резко выраженными, чем в начале лечения.

Нет значения: 1 в группе онаботулинумтоксинA (OBoNT) в расслабленном состоянии, 2 в группе нового ботулотоксина типа A (NBoNT) и 1 в группе OBoNT при максимальном нахмурении бровей. * Критерий хи-квадрат (тест Пирсона).

Оценка пациента

Оценка улучшения состояния глабеллярных морщин и удовлетворения пациентов (таблица 1) дала сопоставимые результаты для обеих групп. Пиковый коэффициент улучшения состояния, определяемый как доля пациентов, получивших оценку выше на 2 балла (умеренное улучшение), составил 86,5% (122/142 пациента) в группе NBoNT и 90,3% (131/146) в группе OBoNT. на 8 неделе (рисунок 5А), затем постепенно уменьшился до 71,2% и 66,9% до 16 недели. Степень субъективного удовлетворения достигла своего пика на 4 недели и постепенно уменьшалась в течение 8, 12 и 16 недель (Рисунок 5B). Статистически значимой разницы между двумя группами по отношению к какой-либо вторичной конечной точке в любой момент времени обнаружено не было.

Рисунок 5. Оценка улучшения состояния и удовлетворенность пациентов для выборки пациентов без нарушения протокола. (A) Согласно оценке пациентов, показатели улучшения составляли 85,2%, 86,5%, 79,3% и 71,2% для группы, в которой применялся новый ботулотоксин типа А (NBoNT), и 90,4%, 90,3%, 77,8% и 66,9% для группы, в которой использовали онаботулинумтоксинА (OBoNT), на 4, 8, 12 и 16 неделях соответственно. (В) Уровень удовлетворенности пациентов составил 67,6%, 67,4%, 60,0% и 56,8% для группы NBoNT и 70,6%, 70,3%, 53,5% и 49,7% для группы OBoNT на 4, 8, 12 и 16 неделях соответственно.

Безопасность

Проведена оценка состояния трехсот тринадцати пациентов: 156 из группы NBoNT и 157 из группы OBoNT. Общая частота ПЯ составила 26,9% в группе NBoNT и 22,3% в группе OBoNT. В группе NBoNT было два случая серьезных ПЯ (1,3%); первый – случай гастроэнтерита, а второй – острого пиелонефрита. Оба случая были признаны как не связанные с лечением. Частота ПЯ, для которых невозможно исключить причинно-следственную связь с лечением, составила 10,9% (17/156) в группе NBoNT и 7,6% (12/157) в группе OBoNT. Все случаи были легкими. Распространенными (>1%) ПЯ, связанными с лечением, были птоз век (5/156, 3,2% для группы NBoNT; 3/157, 1,9% для группы OBoNT) и дисфункция глазодвигательных мышц (1 /156, 0,6% для группы NBoNT; Общая частота других ПЯ, связанных с лечением, составила <1%. Случаев, связанных с лечением ПЯ, которые привели к прекращению исследования, не было ни в одной группе, а также не было выявлено статистически значимой разницы в частоте и тяжести ПЯ между этими двумя группами.

Ни у одного пациента из двух выбранных центров не было обнаружено нейтрализующих антител к BTX-A в течение исследования.

Обсуждение

Это исследование проводилось с целью сравнения эффективности и безопасности применения препаратов NBoNT и OBoNT, доля которых на мировом рынке наибольшая. Использование обоих препаратов привело к улучшению состояния пациентов, причем существенной разницы между двумя группами по любым показателям в любой момент обнаружено не было. Не меньшая эффективность препарата NBoNT по сравнению с OBoNT была подтверждена частотой положительного ответа пациентов на 4 недели при максимальном нахмурении бровей. Эти результаты свидетельствуют о том, что препараты NBoNT и OBoNT одинаково эффективны, как показали предварительные клинические испытания с использованием соотношения доз 1:1.8,9

Действие препарата OBoNT изучалось в ходе масштабных клинических испытаний в разных странах, поскольку его использование для лечения глобелярных морщин было утверждено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в 2002 году. Результаты предыдущих исследований с использованием 20 ЕД препарата OBoNT свидетельствовали о возможности существования разницы в ответе в зависимости от этнической группы. Частота положительных ответов при максимальном нахмурении на 4 недели составляла 76,7% и 83,7% в ходе опорного исследования препарата OBoNT, проведенного в Соединенных Штатах, тогда как в ходе подобных исследований в Китае и Японии частота ответов составляла 88,6%, 95 ,1% и 94,1%.2,10-15 Результаты, полученные в ходе этого исследования – 93,8% и 94,6% – сравнимы с результатами исследований, проведенных в Азии, которые могут отражать разницу в мышечной массе или наличия привычки нахлестываться между пациентами из азиатских стран и стран Запада. Средний возраст пациентов, участвовавших в нашем исследовании, был сопоставим с возрастом
пациентов, которые были участниками исследований в США (48,2 и 47,5 в нашем исследовании по сравнению с 44,7 и 47,7 в исследовании в США), причем морщины были более резко выражены в начале лечения (53,5% и 55,8% против 33,5% и 46%).

Основной конечной точкой была частота положительного ответа на 4 недели, установленная на основе непосредственной оценки при максимальном нахлесты бровей, и для обеспечения дополнительной объективности были добавлены показатели оценки фотографий.

Исследователи наблюдали более высокую частоту положительного ответа во время непосредственного обзора, чем в ходе оценки фотографий, что было продемонстрировано в других исследованиях. , сколько усилий прилагает участник при попытке нахмуриться; иногда фотографии не передавали максимальной степени насупленности.

Исследование ограничивалось также тем, что большинство пациентов были женщинами и все пациенты были корейцами, что не представляет более широкой выборки пациентов. Длительность исследования составляла 16 недель, поэтому данные, полученные в долгосрочной перспективе, отсутствуют.

Что касается безопасности препарата, то птоз был наиболее распространенным заболеванием, ассоциированным с лечением. В последних широкомасштабных клинических исследованиях сообщалось, что частота возникновения птоза при применении BTX-A колеблется от 0,7% до 3%.16 Согласно результатам недавнего мета-анализа безопасности OBoNT, о возникновении птоза век сообщили 3,6% пациентов, которым было введен препарат OBoNT.17 Результаты этого исследования не противоречат данным предыдущих исследований.

В заключение следует сказать, что препарат NBoNT столь же эффективен и безопасен, как и препарат OBoNT, при лечении умеренно и резко выраженных глабелярных морщин в течение по крайней мере 16 недель.

Ссылки

1. Carruthers A, Carruthers J. Botulinum toxin type A: history and current cosmetic use in the upper face. Semin Cutan Med Surg 2001;20:71–84.

2. Carruthers JA, Lowe NJ, Menter MA, Gibson J, et al. A multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study of the efficacy and safety of botulinum toxin type A in the treatment of glabellar lines. J Am Acad Dermatol 2002;46:840–9.

3. Lowe NJ, Ascher B, Heckmann M, Kumar C, et al. Double-blind, randomized, placebo-controlled, dose-response study of the safety and efficacy of botulinum toxin type A in subjects with crow’s feet. Dermatol Surg 2005;31:257–62.

4. Pickett A, Perrow K. Formulation composition of botulinum toxins in clinical use. J Drugs Dermatol 2010;9:1085–91.

5. Klein AW, Carruthers A, Fagien S, Lowe NJ. Comparisons among botulinum toxins: an evidence-based review. Plast Reconstr Surg 2008;121:413e–22e.

6. Simonetta Moreau M, Cauhepe C, Magues JP, Senard JM. A double-blind, randomized, comparative study of Dysport vs. Botox in primary palmar hyperhidrosis. Br J Dermatol
2003;149:1041–5.

7. Karsai S, Raulin C. Current evidence on the unit equivalence of different botulinum neurotoxin A formulations and recommendations for clinical practice in dermatology. Dermatol Surg 2009;35:1.

8. Kim K, Shin HI, Kwon BS, Kim SJ, et al. Neuronox versus BOTOX for spastic equinus gait in children with cerebral palsy: a randomized, double-blinded, controlled multicentre clinical trial. Dev Med Child Neurol 2011;53:239–44.

9. Yoon JS, Kim JC, Lee SY. Double-blind, randomized, comparative study of Meditoxin(R) versus Botox(R) in the treatment of essential blepharospasm. Korean J Ophthalmol 2009;23:137–41.

10. Carruthers JD, Lowe NJ, Menter MA, Gibson J, et al. Double-blind, placebo-controlled study of the safety and efficacy ofbotulinum toxin type A for patients with glabellar lines. Plast Reconstr Surg 2003;112:1089–98.

11. Monheit G, Carruthers A, Brandt F, Rand R. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of botulinum toxin type A for the treatment of glabellar lines: determination of optimal dose. Dermatol Surg 2007;33:S51–9.

12. Ascher B, Zakine B, Kestemont P, Baspeyras M, et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study of efficacy and safety of 3 doses of botulinum toxin A in the treatment of glabellar lines. J Am Acad Dermatol 2004;51:223–33.

13. Harii K, Kawashima M. A double-blind, randomized, placebo-controlled, two-dose comparative study of botulinum toxin type A for treating glabellar lines in Japanese subjects. Aesthetic Plast Surg 2008;32:724–30.

14. Wu Y, Zhao G, Li H, Zheng Z, et al. Botulinum toxin type A for the treatment of glabellar lines in Chinese: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Dermatol Surg 2010;36:102–8.

15. Kawashima M, Harii K. An open-label, randomized, 64-week study repeating 10- and 20-U doses of botulinum toxin type A for treatment of glabellar lines in Japanese subjects. Int J Dermatol 2009;48:768–76.

16. Rzany B, Ascher B, Monheit GD. Treatment of glabellar lines with botulinum toxin type A (Speywood Unit): a clinical overview. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010;24:1–14.

17. Brin MF, Boodhoo TI, Pogoda JM, James LM, et al. Safety and tolerability of onabotulinumtoxinA in the treatment of facial lines: a meta-analysis of individual patient data from global clinical registration studies in 1678 participants. J Am Acad Dermatol 2009;61:961–70.