Об’єктивна оцінка довготривалої волюмізаційної дії філеру на основі полікапролактону

Автори: Марія Анджело-Хаттар^1,2

¹Американська академія антивікової медицини, Дубай, Об’єднані Арабські Емірати; ² Клініка Altaderma, Дубай, Об’єднані Арабські Емірати

Кореспонденція: Марія Анджело-Хаттар, тел. +971506245494, ел. пошта maria.khattar@altaderma.com

Оригінальна стаття “Об’єктивна оцінка довготривалої волюмізаційної дії філеру на основі полікапролактону” (завантажити) 

Актуальність: Філер на основі полікапролактону (PCL-1, Ellansé-S) входить у постійно зростаючу лінійку біорозкладних філерів з колагеностимулюючою дією. Він складається з суспензії мікросфер полікапролактону (PCL) діаметром 25-50 мкм (30%) в гелевому носії з карбоксиметилцелюлози (КМЦ) (70%) і набув популярності завдяки своїй довготривалій волюмізаційній дії.

Мета: Це дослідження описує ретроспективну серію випадків з дев’ятьма пацієнтами, яким імплантували PCL-1 для збільшення об’єму в середній третині обличчя. Об’єктивні розрахунки об’єму були виконані за допомогою системи 3D візуалізації Canfield Vectra у двох часових точках після імплантації з метою визначення тривалості волюмізуючого ефекту біостимулюючої субстанції.

Результати: Через два роки у всіх пацієнтів було виявлено чітке збільшення об’єму на 50-150%, що перевищувало початковий об’єм введення. Всі пацієнти були задоволені довготривалим результатом.

Обговорення: Вважається, що філер на основі PCL забезпечують миттєве відновлення об’єму завдяки гелевому компоненту КМЦ та довготривалу дію завдяки неоколагенезу, індукованому мікросферами PCL. Відомо, що гель КМЦ розсмоктується протягом 6-8 тижнів, замінюючись новим колагеном, індукованим частинками PCL. Таким чином, корекція м’яких тканин, індукована частинками PCL, в кінцевому результаті призводить до стійкого збільшенню об’єму.

Висновок: Доведено, що філер на основі PCL має стійкий волюмізаційний ефект тривалістю щонайменше 2 роки з чіткими ознаками волюмізації у всіх досліджуваних випадках. Це свідчить про значний неоколлагенез, індукований мікросферами PCL.

Ключові слова: полікапролактон, біостимулятор, Vectra 3D

Вступ

Популярність філерів для збільшення м’яких тканин різко зросла за останні роки. Ці медичні вироби демонструють вражаючі естетичні покращення контуру обличчя та омолодження, які раніше можна було досягти лише за допомогою хірургічного втручання. Згідно з останньою статистикою Американської академії пластичних хірургів (ASPS), у 2020 році було виконано 3,4 мільйона процедур із застосуванням філерів м’яких тканин , і ця процедура посіла друге місце серед п’яти найбільш популярних косметичних малоінвазивних процедур після ін’єкцій нейромодуляторів.¹

Сучасний спектр філерів для м’яких тканин поділяється на три основні типи: постійні небіорозкладні філери (поліакриламід, поліметилметакрилат, силікон), біорозкладні препарати

гіалуронової кислоти та біорозкладні колагеностимулюючі полімери. Постійні препарати, як равило, не схвалені більшістю країн світу через їх потенційну можливість викликати довготривалі та здебільшого незворотні ускладнення. Деякі з цих філерів асоціюються з відстроченими персистуючими гранульомами, іноді через багато років після імплантації.

Філери гіалуронової кислоти, без сумніву, є найпопулярнішими у світі наповнювачами м’яких тканин, незважаючи на те, що для підтримання естетичної корекції необхідні повторні ін’єкції. Філери гіалуронової кислоти є природними сполуками, а отже, піддаються метаболізму за допомогою ендогенного ферменту гіалуронідази. Тому, як правило, термін їх дії становить від 6 до 12 місяців. Тривалість дії кожного філера на основі гіалуронової кислоти залежить від ступеня і типу зшивання, а також від концентрації і розміру частинок кожного конкретного препарату. Крім того, хоча філери на основі гіалуронової кислоти мають велику цінність для відновлення об’єму обличчя, вони мають обмежений довготривалий біостимулюючий ефект.^2,3 На початку 2000-х років пошук біодеградуючих філерів з високими показниками безпеки та довшою тривалістю дії призвів до розробки колагенстимулюючих філерів нового покоління. Два з цих препаратів, Radiesse (гідроксилапатит кальцію, Merz aesthetics) і Sculptra (полімолочна кислота, Galderma, США), були схвалені FDA у 2001 і 2004 роках відповідно. У 2009 році філер м’яких тканин на основі полікапролактону (Ellansé, Sinclair Pharma, Лондон, Великобританія) отримав маркування CE як медичний виріб класу III і набув популярності в Європі та багатьох країнах світу. Всі три біостимулюючі сполуки є твердими частинками розміром 25-50 мкм, які викликають запальну реакцію, що призводить до інкапсуляції частинок, яка запобігає їх міграції. Частинки індукують синтез колагену I і типу III, а також утворення нових м’яких тканин, що призводить до довготривалої косметичної корекції, яка в деяких випадках може зберігатися більше 2 років.^4,5

До складу філера на основі PCL входять круглі гладкі гомогенізовані мікросфери PCL (30% за об’ємом), які суспендовані у водному гелі карбоксиметилцелюлози (70% за об’ємом). Залежно від довжини ланцюга (молекулярної маси) полімеру випускається цілий ряд філерів на основі PCL, і в даний час в якості філерів м’яких тканин доступні PCL-1 (Ellansé-S) і PCL-2 (Ellansé-M). Як КМЦ, так і PCL класифікуються як GRAS (загальновизнані як безпечні) та FDA (Управління з контролю за продуктами і ліками, США) і використовуються протягом багатьох років як засоби що розсмоктуються. PCL є основним компонентом MonocrylTM (Ethicon, Inc; Сомервіль, Нью-Джерсі, США), добре відомого шовного матеріалу, що використовується в хірургії протягом багатьох років.⁶ PCL також використовується в різних системах доставки ліків, таких як CapronorTM, біорозкладна контрацептивна капсула, виготовлена з PCL, що містить левоноргестрел.^7,8

Дослідження на тваринах і людях показали, що PCL-філер є біостимулятором. У проспективному рандомізованому дослідженні було вивчено тривалість естетичного ефекту від застосування філерів PCL-1 та PCL-2.⁹ Сорока пацієнтам для корекції носогубних складок використовували обидва філери на основі PCL. Ефекти оцінювали пацієнти та дослідники за допомогою Шкали оцінки вираженості зморшок (WSRS) та/або Глобальної шкали естетичного покращення (GAIS) на основі фотографій у різні часові проміжки після лікування. Через 12 місяців результати ефективності за шкалами WSRS та GAIS для PCL-1 та PCL-2 становили 90% та 91,3% відповідно. Через 24 місяці задоволеність пацієнтів була високою в обох випадках – 81,5% для PCL-2 і 72,4% для PCL-1.

Філер на основі PCL також вивчався в інших зонах, таких як лоб та кисті рук. Bae et al.10 показали ефективність філеру для збільшення лоба у 58 азійських пацієнтів терміном до 24 місяців після ін’єкції. Пілотне дослідження використання PCL-філера для омолодження кистей показало зменшення видимих ознак старіння.¹¹

Огляд літератури не виявив жодної об’єктивної оцінки тривалості волюмізації доясягнутої шляхом естетичної корекції за допомогою філера на основі полікапролактону. Представлене дослідження є першим ретроспективним дослідженням довговічності філера на основі PCL з використанням системи 3D – візуалізації.

Тривимірні (3D) системи візуалізації обличчя і тіла в даний час використовуються для досліджень і планування хірургічних операцій. Стереофотограмметрична камера і програмне забезпечення Canfield 3D (Vectra: Canfield Scientific, Fairfield, NJ) все частіше використовується для комп’ютерного розрахунку об’єму після збільшення грудей, ін’єкцій філерів і кріо- ліполізу.12–15 Доведено, що система візуалізації є відтворюваною та надійною, а вимірювання 3D-системи показують лінійний зв’язок з магнітно-резонансною томографією.¹⁶

Матеріали та методи

Це ретроспективний аналіз дев’яти жінок європеоїдної раси у віці 35-55 років, яким вводили філери на основі полікапролактону (PCL-1) у виличну ділянку обличчя. Жодній із пацієнток раніше не проводили лікування філерами в зоні обличчя і не хворіли будь-якими дерматологічними або системними захворюваннями.

Всі учасники були моделями, які проходили ін’єкційний курс для зменшення ознак старіння, що проводився Американською академією антивікової медицини (A4M).

Перед початком курсу було отримано етичну згоду на проведення ін’єкцій учасникам дослідження під час практичних занять від міської служби охорони здоров’я Дубаю (урядовий орган Об’єднаних Арабських Еміратів).

Також була отримана згода на публікацію їх зображень. Аналіз даних здійснив міжнародний директор А4М (автор).

Техніка ін’єктування

Усім суб’єктам, які отримували ін’єкції філерів, попередньо було проведено знеболення шляхом інфраорбітальної блокади (2% ксилокаїну + 1:80 000 адреналіну). Потім філер на основі PCL вводився в надкісткову площину в виличній ділянці з обох боків обличчя за допомогою канюлі 22 Gx50 мм.

Візуалізація

Для всіх знімків до і після операції використовувалася система Vectra 3D Imaging (Canfield Imaging Systems, Fairfield, N.J.). Система містить шість камер і робить знімки з кутом огляду 180 градусів. Створюються стандартизовані 2D і 3D зображення обличчя в повний зріст. 3D-зображення високої роздільної здатності, отримані за допомогою програмного забезпечення Vectra, можна використовувати як для якісної візуалізації об’єму, так і для кількісних вимірювань об’єму. Стандартизовані анфас 2D і 3D цифрові зображення поверхні були отримані у дев’яти моделей на початковому етапі, а потім у двох часових точках після ін’єкції. Перший набір зображень після лікування був зроблений між 9-19 місяцями, а другий набір зображень був зроблений через 24 місяці. Дані дев’яти моделей були проаналізовані шляхом імпортування вихідних зображень і зображень після лікування в 3D-програму дзеркального аналізу Vectra. У кожному випадку була обрана середня третина обличчя і виділена як область для вимірювання.

Зміна об’єму середньої третини обличчя обчислювалася шляхом реєстрації кожного зображення після лікування в порівнянні з базовим зображенням. Всі вимірювання об’єму були записані в мілілітрах.

Крім того, якісна об’ємна візуалізація ступеня зміни контуру стала можливою завдяки кольоровій карті відстаней. (див. мал 1).

Результати

Всі пацієнти були задоволені довготривалим результатом після проведеного лікування, і жоден з них не отримувам лікування пов’язаного з небажаними явищами.

У кожному випадку від пацієнта була отримана письмова інформована згода на публікацію зображень і деталей.

Якісні дані

На малюнку 1 зображено кольорові карти відстаней, які показують якісні зміни об’єму з плином часу. Кольорова шкала показана таким чином, що зелений колір є базовим, а будь-яке збільшення об’єму поступово проявляється у вигляді жовтого та червоного кольорів. На малюнку 1 зображено 38-річну пацієнтку, якій в обидві виличні ділянки було введено по 1 мл препарату PCL-1. Жовтий та інтенсивний червоний кольори вказують на збільшення об’єму порівняно з початковим рівнем, що спостерігається через один рік, а потім через два роки після лікування.

Кількісні дані

У таблиці 1 показано загальний об’єм введеного філера PCL для кожного з пацієнтів. На жаль, час першої оцінки не був однаковим для всіх моделей, оскільки вони не дотримувалися 1-річного терміну, який вимагався для першої післяопераційної фотографії. Хоча ми не можемо екстраполювати інформацію з вимірювання об’єму в першій точці часу, ми можемо чітко бачити з даних, що у всіх випадках об’єм на момент першої оцінки був більшим, ніж той, що був спочатку введений.

На щастя, час другої оцінки постійно припадає на 2 роки після лікування, оскільки моделям пропонували подальше додаткове лікування, якщо вони з’являлися для оцінки в цей час. Очевидним є чітке збільшення через два роки на 50-150% порівняно з початковим рівнем

(Таблиця 1). Різниця у відсотковому збільшенні може бути пояснена міжіндивідуальними відмінностями у формуванні колагену. Це можна пояснити відмінностями у стані здоров’я, віці та способі життя пацієнтів.

Малюнок 1. Фронтальна та профільна кольорові карти відстаней 38-річної пацієнтки, якій в обидві виличні ділянки було введено загальний об’єм 1 мл PCL-філера.

Обговорення

У шкірі людини виявлено 12 типів колагену, з яких найважливішими є типи I і III. Колагенові волокна I типу, які є найпоширенішими компонентами позаклітинного матриксу, мають високу міцність на розрив і надають силу і пружність шкіри.¹⁷ Важливо відзначити, що колаген I типу має дуже довгий період напіврозпаду – 15 років¹⁸ а отже, будь-яка процедура, що стимулює вироблення цього типу колагену, надає довготривалий антивіковий ефект.

Наразі лише три сполуки класифікуються як колагеностимулюючі філери, а саме PLLA, CaHA та PCL. Своєю волюмолізуючою дією ці агенти переважно завдячують індукції утворення нової сполучної тканини, а саме колагену III та I типів. Ефективність цих біостимуляторів в індукції неоколагенезу та утворенні нової сполучної тканини залежить від властивостей полімеру та персистенції біостимулятора в тканині, що дозволяє забезпечити тривалу активацію фібробластів. З трьох колагенстимулюючих агентів тільки PCL і PLLA постійно демонструють довготривалу клінічну ефективність, тоді як CaHA, гістологічно доведена здатність індукувати синтез колагену I і III типів , демонструє значні розбіжності в літературі щодо тривалості клінічного ефекту, що коливається від 6 до 24 місяців, а деякі дослідження демонструють обмежену клінічну ефективність^19–25 філеру. Нещодавня об’єктивна оцінка тривалості дії філера на основі CaHA на людях за допомогою кількісної 3D-оцінки показала чітке зменшення об’єму на 65-96% протягом п’яти місяців.²⁵ Враховуючи тривалий період напіврозпаду колагену I типу, можна припустити, що будь-який біостимулюючий філер з часом повинен бути заміщений ендогенною сполучною тканиною, що призведе до довготривалої клінічної ефективності. Таким чином, лікування ефективною біостимулюючою речовиною, щонайменше, повинно призвести до персистенції введеного об’єму або, в ідеалі, збільшення об’єму понад введений об’єм. Таким чином, біостимулюючі ефекти CaHA здаються короткочасними. З іншого боку, існують вагомі докази того, що інші біо-стимулюючі агенти, PLLA та PCL, мають довготривалі клінічні ефекти.

Доведено, що PLLA має волюмізаційну дію від 2 до 3 років.^26–32 PLLA – це біорозкладна та біосумісна полігідроксикислота, яка не збільшує об’єм шкіри безпосередньо, але має опосередкований ефект завдяки неоколагенезу.^31,32 При введенні в тканину частинки PLLA з часом деградують, щоб бути заміщеними власним колагеном пацієнта, і цей процес триває до 25 місяців.^31,32 Зазвичай для досягнення ефективної клінічної відповіді потрібні повторні ін’єкції PLLA кожні 6-8 тижнів. У більшості випадків потрібно щонайменше 3-4 сеанси.

На відміну від PLLA, філер на основі PCL чинить як миттєве збільшення об’єму, завдяки КМЦ, так і стійкий ефект завдяки стимуляції колагену. У більшості випадків для ефективного збільшення об’єму достатньо лише одного сеансу введення філера на основі PCL. Доведено, що мікросфери PCL зберігаються в тканинах протягом більш ніж двадцяти одного місяця після ін’єкції, що призводить до утворення первинного колагену I типу.^9,33,34

Різні дослідження продемонстрували колагеностимулюючі ефекти PCL. Імплантація PCL-1 і PCL-2 кроликам стимулювала утворення нового колагену навколо мікросфер. Біопсії тканин, забарвлених Picrosirum red, показали наявність колагену типу III і типу I через 9 місяців після імплантації, а через 21 місяць після імплантації навколо мікросфер був виявлений переважно колаген типу I.^9,34,35 У пілотному дослідженні Кіма і Ван Абеля³⁵ двом пацієнтам, яким проведений хірургічний ліфтинг у скроневій області, ввели PCL-філер і взяли біопсію через 13 місяців після ін’єкції. Гістологічний аналіз виявив утворення колагену типу III і типу I навколо мікросфер. У більш пізньому дослідженні Кім³⁶ вивчав вплив на товщину шкіри ін’єкцій розведеного PCL-філера. Тринадцять пацієнтів з тонкою шкірою отримали по одній ін’єкції 3 мл розведеного PCL (0,5 мл) в зону лоба, передньої частини щоки і скроні, однак, права скроня була залишена в якості внутрішньо-індивідуального контролю. Через рік пацієнтам виконали процедуру ліфтингу скроні, під час якої проводили ультразвукові вимірювання для оцінки товщини шкіри і брали біопсію шкіри. Було виявлено, що середня товщина шкіри обличчя через рік збільшилася на 21%. Імуногістохімія виявила велику кількість фібробластів і гігантських клітин-чужорідних тіл, а також ознаки неоваскуляризації з новими капілярами, що утворюються навколо мікросфер. Через шість місяців після імплантації були присутні колагенові та еластинові волокна I типу, індуковані PCL.

Попередні дослідження показали, що тривалість дії PCL-1 становить щонайменше 18 місяців.^{9–11,33–36} Зараз це вже підтверджується кількісними даними, представленими в цьому ретроспективному дослідженні, які показують чітке і певне збільшення об’єму на 50-150% порівняно з вихідним рівнем протягом двох років. Значне збільшення об’єму, індуковане PCL-1, перевищує об’єм філера, введеного спочатку, вказує на стимуляцію високого рівня колагену  I типу. Отже, екстраполюючи той факт, що колаген I типу має тривалий період напіврозпаду, ми можемо припустити, що збільшення об’єму за допомогою PCL-1 повинно зберігатися протягом 2 років. Безсумнівно, необхідні подальші об’єктивні дослідження для оцінки тривалості клінічного ефекту філера і того, чи продовжується аугментація м’яких тканин після двох років. Крім того, обмеженням цього дослідження є невеликий розмір вибірки, і для подальшого вивчення отриманих результатів необхідно провести більш масштабне проспективне дослідження.

Ці дані свідчать про те, що слід застосовувати консервативний підхід до об’єму, який вводиться для корекції обличчя за допомогою філера на основі PCL, щоб врахувати значне збільшення об’єму, яке може відбутися з часом. Це може бути недоліком для використання цього філера, оскільки необхідна недокорекція і, зрештою, остаточна естетична корекція не може бути передбачуваною виключно на основі введеного об’єму.

Висновок

Полікапролактон є перевіреним біостимулятором, що підтверджено гістологічними дослідженнями. Об’єктивна оцінка об’єму, виконана за допомогою системи аналізу Canfield Vectra 3D, показала чітке збільшення об’єму з часом через два роки після імплантації. Таке значне збільшення об’єму можна пояснити лише потужним неоколагенезом, індукованим мікросферами PCL.

Офіційне оприлюднення

Автор повідомляє про відсутність конфлікту інтересів у цій роботі.

Список літератури

1. American Society of Plastic Surgeons (ASPS). Plastic surgery statis- tics report; 2020. Available from: https://www.plasticsurgery.org/documents/News/Statistics/2020/plastic-surgery-statistics- report-2020pdf. Accessed November 1, 2022.
2. Keen MA. Hyaluronic acid in dermatology. Skinmed. 2017;15(6):441–448.
3. Lee W, Hwang S-G, Oh W, et al. Practical guidelines for hyaluronic acid soft-tissue filler use in facial rejuvenation. Dermatol Surg. 2020;46 (1):41–49. doi:10.1097/DSS.0000000000001858
4. Breighaupt A, Fitzgerald R. Collagen stimulators poly-L-lactic acid and calcium hydroxyl apatite. Facial Plast Surg Clin North Am. 2015;23 (4):459–469. doi:10.1016/j.fsc.2015.07.007 5.
5. De Melo F, Nicolau P, Piovano L, et al. Recommendations for volume augmentation and      rejuvenation of the face and hands with the new generation polycaprolactone-based collagen  stimulator (Ellansé®). Clin Cosmet Investig Dermatol. 2017;10:431–440. doi:10.2147/CCID.S145195
6. Bezwada RS, Jamiolkowski DD, Lee IY, et al. Monocryl suture, a new ultra-pliable absorbable monofilament suture. Biomaterials. 1995;16 (15):1141–1148. doi:10.1016/0142-9612(95)93577-Z.
7. Ma G, Song C, Sun H, Yang J, Leng X. A biodegradable levonorgestrel- releasing implant made of    PCL/F68 compound as tested in rats and dogs. Contraception. 2006;74(2):141–147 doi:10.1016/j.contraception.2006.02.013
8. Woodward SC, Brewer PS, Moatamed F, Schindler A, Pitt CG. The intracellular degradation of poly(epsilon-caprolactone). J Biomed Mater Res. 1985;19(4):437–444. doi:10.1002/jbm.820190408
9. Moers Carpi, MM, Sherwood, S. Polycaprolactone for the correction of nasolabial folds: a 24-month, prospective, randomised, controlled clinical trial. Dermatol Surg. 2013;9:457–463
10. Bae B, Lee G, Oh, S. Safety and long-term efficacy of forehead contouring with a polycaprolactone-based dermal filler. Dermatol Surg. 2016;42 (11):1256–1260.
11. Figueredo VM. A five patient prospective pilot study of a polycaprolactone based dermal filler for hand rejuvenation. J Cosmet Dermatol. 2013;12 (1):73–77.
12. Garibyan L. Three-dimensional volumetric quantification of fat loss following cryolipolysis. Lasers Surg Med. 2014;46():75–80. doi:
13. Lowe P, Lowe NJ. Three-dimensional digital surface imaging measurement of the volumizing effect of injectable Poly_L_lactic acid for nasolabial folds. J Cosmet Laser Ther. 2011;13:87–94.
14. Killaars RC, Preub MLG, deVos NJP. Clinical Assessment of breast volume: Can 3D imaging be the gold standard?. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2020;8:e3236.
15. Landau MJ, Kim JS, Gould DJ. Vectra 3D imaging for quantitavie volumetric analysis of the upper limb: A faesability study for tracking outomes of lymphedema treatment. Plast Reconstr Surg 2018;141:80e–84e.
16. DeMenzes M, Rosati R, Ferrario VF, Sforza, C, et al. Accuracy and reproducibility of a 3-dimensional stereophotogrammic imaging system J Oral Maxillofac Sugg. 2010; 68:2129–2135.
17. Lin J, Shi Y, Men Y, et al. Mechanical roles in of oriented collagen fibers. Tissue Engineering part B Reviews. 2020;26(2):116–128. doi:
18. Verzijl N, DeGroot J, THorpe SR, Bank RA. Effect of collagen turnover on the accumulation of advanced glycation end products. J Biol Chem. 2000; 275 50 :39027–29031.
19. Simunovic F, Schlager S, Montanari M . Prospective 3D analysis of facial soft tissue augmentation with calcium hydroxylapatite. J Cosmet Laser Ther. 2017;19:283–289.
20. Loghem JV, Yutskovskaya YA, Werschler WP, et al. Calcium hydroxylapatite: over a decade of clinical experience. J Clin Aesthet Dermatol. 2015; 8:38–49.
21. Emer J, Sundaram H, et al. Aesthetic applications of calcium hydroxylapatite volumizing filler: an evidence-based review and discussion of current concepts: (part 1 of 2). J Drugs Dermatol 2013; 12():1345–1354.
22. Tzikas TL . A 52-month summary of results using calcium hydroxylapatite for facial soft tissue Dermatol Surg. 2008;34 1 :S9–S15.
23. Sadick SN, Katz EB, Roy D. A multicenter, 47-month study of safety and efficacy of calcium hydroxylapatite for soft tissue augmentation of nasolabial folds and other areas of the face. Dermatol Surg. 2007; 33:S122–S126.
24. Jacovella PF . Use of calcium hydroxylapatite (Radiesse®) for facial augmentation. Clin Interv Aging. 2008;3:161–174.
25. Angelo-Khattar M. Objective evaluation of the longevity of a calcium hydroxylapatite-based filler (Radiesse). J Clin and Cosmet Dermatology. 2021;5(2):1–5.
26. Butterwick K, Lowe, NJ. Injectable poly-L-lactic acid for cosmetic enhancement: learning from the European experience. J Am Acad Dermatol. 2009;61():281–293.
27. Lorenc ZP. Techniques for the optimization of facial and nonfacialvolumization with injectable poly-l-lactic acid. Aesthetic Plast Surg. 2012;36:1222–1229.
28. Levy RM, Redbord, KP, Hanke, CW. Treatment of HIV lipoatrophy and lipoatrophy of aging with         poly-L-lactic acid: a prospective 3-year follow up study. J Am Acad Dermato. 2008;59:923–933.
29. Lowe NJ, Mazwell, CA, Lowe, P. Injectable poly-l-lactic acid: 3 years of aesthetic experience.     Dermatol Surg. 2009;35 1 :344–349.
30. Vleggar D . Facial volumetric correction with injectable poly-L- lactic acid. Dermatol Surg. 2005;31:1511–1517.
31. Narins RS, Baumann L, Brandt FS. A randomized study of the efficacy and safety of injectable poly-L-lactic acid versus human-based collagen implant in the treatment of nasolabial fold J Am Acad Dermatol. 2010;62:448–462.
32. Gogolweskin S, Jovanovic M, Perren SM . Tissue response and in vivo degradation of selected polyhydroxyacids: polylactides (PLA), poly(3-hydroxybutyrate) (PHB), and poly (3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) (PHB/VA). J Biomed Mater Re. 1993;27():1135–1148. 33. Christen MO, Vercesi, F. How a Well-Known and Futuristic Polymer Has Become an Innovative Collagen-Stimulator in Esthetics. Clin, Cosmetic and Invest Dermatol. 2020;13:31–48.
33. Nicolau PJ, Marijnissen-Hofsté JM, et al. Neocollagenesis after injection of a polycaprolactone based dermal filler in a rabbit. EJAMeD. 2013;3 1 :19–26.
34. Kim JA, Van Abel, D. Neocollagenesis in human tissue injected with a polycaprolactone-based dermal filler. J Cosmet LaserTher. 2015;17 2 :99–101.
35. Kim J . Changes in dermal thickness in biopsy study of histologic findings after a single injection of polycaprolactone-based filler into the dermis. Aesthet Surg J. 2019;39 12 :NP484–NP494.