Полікапролактон для корекції носогубних складок: 24-місячне, проспективне, рандомізоване, контрольоване клінічне дослідження

АВТОРИ: МАРІОН МІКАЕЛА МОЕРС-КАРПІ, ДОКТОР МЕДИЧНИХ НАУК ТА САЛЛІ ШЕРВУД, МАГІСТР

Оригінальна стаття “Полікапролактон для корекції носогубних складок: 24-місячне, проспективне, рандомізоване, контрольоване клінічне дослідження” (завантажити)

АКТУАЛЬНІСТЬ: У цьому дослідженні ми вивчили дві формули дермальних філерів на основі полікапролактону (PCL) (PCL-1; PCL-2) на предмет безпеки, задоволеності пацієнтів, ефективності та тривалості ефекту.

МЕТА: У цьому проспективному, 24-місячному, рандомізованому, контрольованому дослідженні за участю 40 пацієнтів оцінювали ефективність, безпеку, тривалість ефекту та волюмізаційну здатність PCL для корекції носогубних складок.

МЕТОДИ: Пацієнти, зареєстровані в медичній клініці в Європі, отримали дві ін’єкції з інтервалом в 1 місяць і повернулися через 3, 6, 9, 12, 15, 18 і 24 місяці для сліпої оцінки пацієнтами з використанням загальноприйнятих шкал естетичної оцінки.

РЕЗУЛЬТАТИ: Через 12 місяців результати ефективності за шкалою оцінки вираженості зморшок (WSRS) та шкалою глобального естетичного покращення (GAIS) PCL-1 та PCL-2 були стабільно високими, зі стійким покращенням у 90% та 91,4% пацієнтів, відповідно. Через 24 місяці PCL-2 виявилася більш ефективною, ніж PCL-1, за показниками GAIS і WSRS, демонструючи стійке поліпшення протягом усього 2-річного періоду дослідження (лінійний p = 0,52; квадратичний p > 0,99). Задоволеність пацієнтів через 24 місяці становила 72,4% для PCL-1 і 81,7% для PCL-2. Обидва продукти виявилися безпечними і добре переносилися.

ВИСНОВКИ: PCL-1 і PCL-2 є безпечними, мають стійку ефективність і високу задоволеність пацієнтів, причому PCL-2 демонструє більш тривалі результати, ніж PCL-1.

AQTIS Medical BV (Утрехт, Нідерланди) надала підтримку та фінансування цього дослідження. Д-р Морс-Царпі отримала компенсацію за презентації для медичної спільноти. Саллі Шервуд – незалежний професійний медичний письменник.

Ін’єкційні філери стають все більш популярним варіантом лікування для естетичного покращення обличчя, тому приваблюють все більшу кількість людей. Завдяки останнім технологічним досягненням були схвалені нові типи дермальних філерів, які надають лікарям можливість вводити філери для корекції м’яких тканин такі як: гіалуронова кислота і гідроксиілапатит кальцію (CaHA), з мінімальними незручностями для пацієнта, хоча деякі недоліки все ж таки існують. За останні десятиліття безпека та ефективність дермальних філерів постійно покращувалися, причому вівся постійний пошук безпечних, але довготривалих, хоча й не постійних результатів.¹ Більше того, на зростаючому ринку неінвазивних методів корекції, які приходять на зміну хірургічним втручанням, пошук покращених методів корекції зморшок та складок, та контурна пластика постійно вдосконалюється.

Полікапролактон

У цій статті детально описано клінічне дослідження, в якому дві біосумісні, довготривалі, біодеградабельні формули філерів для м’яких тканин на основі полікапролактону (PCL (Ellansé S [PCL-1] та Ellansé -M [PCL-2], AQTIS Medical BV, Утрехт, Нідерланди) застосовували в 24-місячному проспективному, рандомізованому, контрольованому клінічному дослідженні.

Ці дві формули є частиною нового сімейства дермальних філерів, яке включає в себе стійку ефективність (безперервне і стабільне поліпшення з часом), регульовану довготивалість ефекту (тривалість клінічної ефективності може бути змінена шляхом коригування початкової формули PCL) і загальну біорезорбтивність (повний і контрольований процес біорезорбції) (STAT). Ці дермальні філери складаються з гладких, м’яких, незшитих, біодеградабельних/ біодеградуючих мікросфер PCL (25-50 lm), гомогенно суспендованих у водному гелевому носії з карбоксиметилцелюлози (КМЦ).

Всі препарати доступні у стерильних, готових до використання, попередньо наповнених шприцах об’ємом 1,0 мл. PCL і КМЦ успішно використовуються протягом десятиліть у численних біорозсмоктувальних препаратах, що мають маркування Confor- mit´é Européen (CE) і схвалені Управлінням з контролю за продуктами і ліками США (Food and Drug Adminststration), у медичній, косметичній і фармацевтичній промисловості (наприклад, у щелепно-лицевій хірургії, перев’язувальних матеріалах, біорозсмоктувальних нитках і контрольованій доставці ліків).^2–7 КМЦ – це добре відомий носій для дермальних філерів.^7,8

Біосумісність та поведінка in vivo PCL як біорозкладного медичного полімеру добре задокументовані з 1980-х років.^3–5,9–12 Його біорезорбційні характеристики є привабливими завдяки контрольованій та безпечній біорезорбції шляхом гідролізу ефірних зв’язків полімеру, що призводить до утворення нетоксичних продуктів біорезорбції, які розсмоктуються через звичайні метаболічні шляхи та легко виводяться.^9–12 Контрольована біорезорбція PCL була доведена в дослідженнях імплантації PCL, мічених³ H- і C¹⁴ – мітками.^9,10

Характеристики дермальних філерів, такі як розмір частинок, гранулометричний склад, концентрація частинок, поверхня частинок, форма, в’язкість та еластичність гелю, однорідність гелю та можливість введення, є однаковими для всього сімейства.

PCL для корекції носогубних зморшок

PCL у високій концентрації стимулює утворення нового високоякісного колагену (неоколагенез).^13–17

Єдиною          відмінною      характеристикою     в межах сімейства       дермальних   філерів           є початкова    середня довжина         окремих полімерних ланцюгів у мікросферах, що є основою для різних варіантів тривалості дії в межах     сімейства дермальних    філерів внаслідок різниці в часі біорезорбції. З двох формул, використаних у цьому дослідженні, PCL-2 має вищу середню початкову довжину полімерного ланцюга ніж у PCL-1, і, як наслідок, більший час біорезорбції.      Після ін’єкції зморшки та складки миттєво коригуються завдяки в’язкості гелевого носія та наявності мікросфер. Макрофаги поступово розсмоктують гель-носій протягом декількох тижнів, який заміщає власний новий колаген пацієнта, створюючи тривимірне риштування, що закріплює мікросфери.

На початку 2009 року дермальні препарати на основі PCL отримало маркування CE для субдермальної імплантації з метою корекції зморшок і складок. Це перший і наразі єдиний дермальний філер, який використовує біорозсмоктувані мікросфери PCL для збільшення м’яких тканин.

МЕТОДИ

Мета дослідження

Метою цього дослідження було оцінити безпеку та ефективність двох препаратів PCL, PCL-1 та PCL-2, для корекції носогубних складок (КНС).

Пацієнти

У дослідженні взяли участь 40 осіб (38 жінок (95%) і двоє чоловіків (5%)) у віці 36-69 років; 30 з них пройшли процедуру PCL-2, а 10 – PCL-1.

Пацієнти приймали участь в дослідженні, якщо вони мали оцінку 3 або 4 за шкалою оцінки вираженості зморшок (WSRS; від помірної до важкої ступені вираженості носогубних складок).

Дизайн

У цьому дослідженні учасники були рандомізовані для отримання препарату PCL-1 або PCL-2 для корекції обох носогубних складок. Обидва препарати постачалися у стерильних, готових до використання, попередньо заповнених шприцах об’ємом 1,0 мл. Всі суб’єкти повинні були отримати початкове лікування і мали право на повторне лікування через 1 місяць для забезпечення оптимальної корекції. Оскільки це було перше дослідження на людях, суб’єкти спочатку отримували субоптимальну дозу, а дослідникам було дозволено провести корекцію після контрольного візиту через 1 місяць. Об’єми ін’єкцій для початкового та повторного лікування реєструвалися для всіх пацієнтів. Потім пацієнти поверталися для оцінки лікарем і пацієнтом на 3, 6, 9, 12, 15, 18 і 24 місяці. Дослідження проводилося відповідно до Міжнародної організації зі стандартизації 14155 та Міжнародної конференції з гармонізації належної клінічної практики E6, а протокол дослідження відповідав керівним принципам Гельсінської декларації 1975 року. Перед початком дослідження було отримано схвалення етичної комісії.

Суб’єкти повинні були бути у віці 18 років і старше з помірним або важким ступенем вираженості носогубних складок, визначеним за шкалою WSRS 3 або 4 бали в обох складках під час оцінки до лікування, і бути готовими утриматися від інших косметичних процедур на обличчі, які можуть вплинути на результати лікування протягом 24-місячного контрольного візиту (напр., лазерне або хімічне шліфування, дермабразія, ін’єкції ботулотоксину в носогубну ділянку або поблизу неї, естетична хірургія обличчя, лікування мімічних зморшок в носогубній ділянці, збільшення губ), бути готовими та здатними дотримуватися процедур та графіку подальшого спостереження в рамках дослідження, а також надати письмову інформовану згоду на участь у дослідженні.

Суб’єкти, які раніше отримували постійні імплантати в носогубній ділянці в будь-який час або перенесли будь-яку естетичну процедуру на обличчі в носогубній ділянці протягом 6 місяців до участі в дослідженні, що може вплинути на результати дослідження; які отримували хіміотерапію або системні кортикостероїди протягом 3 місяців до зарахування; отримували антитромбоцитарні препарати, антикоагулянти, тромболітики, вітамін Е або протизапальні засоби за 1 тиждень до і через 1 місяць після лікування; з аутоімунними захворюваннями в анамнезі; з відомою алергією на місцеві або ін’єкційні анестетики; з тяжкою алергією, що проявляється анафілаксією в анамнезі, або з тяжкою хронічною алергією; з гострими, хронічними або рецидивуючими шкірними захворюваннями в ділянці носогубної ділянки; з відомими захворюваннями системи згортання крові; з активною інфекцією будь-якого типу на момент включення; з відомими захворюваннями сполучної тканини; вагітні або жінки, що годували груддю, а також ті, що вже були включені до іншого дослідницького клінічного випробування.

Підготовка до процедури

Перед участю в дослідженні суб’єкти отримували інформацію про пацієнта, підписували та датували форму згоди на участь у дослідженні, яка була схвалена Комітетом з питань етики. Перед початком лікування пацієнти пройшли коротке загальне обстеження, що включало збір анамнезу та опитування щодо поточного прийому ліків. Для кожного пацієнта були зроблені фотографічні знімки носогубних зморшок до лікування, які використовувалися протягом усього дослідження, щоб допомогти пацієнту та досліднику заповнити Глобальну шкалу естетичного покращення (GAIS) під час наступних візитів до пацієнта. Дослідник оцінював і реєстрував початковий ступінь вираженості зморшок обох КНС, використовуючи WSRS.

Процедура

Перед початком лікування була визначена рандомізація формули PCL-1 або PCL-2, і відповідна формула PCL була застосована до відповідних суб’єктів для корекції обох носогубних складок відповідно до інструкцій із застосування. Препарат на основі PCL не містить анестетик. Використання місцевої або топічної анестезії дозволялося на розсуд дослідника. Приблизно половина пацієнтів (55%) вимагали знеболення. Ін’єкції PCL-1 або PCL-2 вводилися в глибокі шари дерми за допомогою голки 27-G паралельно довжині зморшки або складки, використовуючи ретроградну техніку ін’єкції.

Спочатку пацієнти отримували субоптимальну дозу, і дослідникам було дозволено провести корекцію на контрольному візиті через 1 місяць. Після введення місце ін’єкції м’яко масажували. Суб’єктів просили повернутися на місце дослідження через 1, 3, 6, 9, 12, 15, 18 і 24 місяці після початкового лікування. Безпека та ефективність оцінювалися під час цих візитів за допомогою рейтингів GAIS та WSRS. Під час кожного візиту пацієнти заповнювали анкету за візуально-аналоговою шкалою (ВАШ), щоб зафіксувати свій рівень задоволеності та ймовірність повернення (ймовірність повернення для повторного лікування тим самим препаратом після завершення дослідження).

РЕЗУЛЬТАТИ

Ефективність

Для визначення ефективності були використані оцінки WSRS та GAIS. Для підтвердження цих висновків були використані суб’єктивні оцінки GAIS та VAS. Рейтинги WSRS До даних було застосовано модель повторного дисперсійного аналізу (R-ANOVA) на WSRS з використанням SAS Proc Mixed (SAS Institute, Inc., Cary, NC), щоб врахувати кореляцію в межах суб’єкта. Дані були узагальнені для двох носогубних складок, а не відповідно до сторони обличчя, оскільки н е було виявлено статистичних відмінностей при тестуванні WSRS між лівою і правою стороною обличчя. Дані 6-го, 9-го, 12-го, 15-го, 18-го і 24-го місяців були об’єднані в аналогічну модель R-ANOVA, щоб дослідити тенденцію ефекту WSRS через 3 місяці.

Після 3-го місяця лінійні та квадратичні часові ефекти в моделі PCL-2 R-ANOVA були протестовані і не виявилися статистично значущими. У даних PCL-2 не було виявлено статистично значущих відмінностей між пацієнтами з плином часу, що свідчить про стабільну ефективність PCL-2 протягом  24 місяців (лінійний p = 0,52; квадратичний  p > 0,99). Запуск тієї ж моделі для PCL-1 з використанням даних після 3-го місяця до 12 місяців не виявив статистично значущих відмінностей для PCL-1, що свідчить про стійку ефективність PCL-1 протягом 12 місяців (лінійний p = 0.24; квадратичний p = 0.16).

Покращення WSRS >1 через 12 і 24 місяці вказувало на стійку ефективність з плином часу при PCL-1 і PCL-2, відповідно, принаймні у 50% популяції, без статистично значущої різниці з плином часу для PCL-2 (лінійний   p = 0.21; квадратичний p = 0.19) і PCL-1 (лінійний p = 0.12; квадратичний p = 0.12).

Рейтинги GAIS

За оцінкою GAIS, проведеною дослідником, у групі PCL-2 100% пацієнтів повідомили про покращення стану через 24 місяці. У групі PCL-1 90% пацієнтів повідомили про покращення через 12 місяців, після чого оцінка GAIS для групи PCL-1 знизилася до 78% через 24 місяці. Щодо GAIS, до даних була застосована модель RANOVA з використанням SAS Proc Mixed, щоб врахувати кореляцію між суб’єктами. Дані 6-го, 9-го, 12-го, 15-го, 18-го та 24-го місяців були об’єднані в аналогічну модель RANOVA, щоб дослідити тенденцію ефекту GAIS з часом через 3 місяці.

Після 3-го місяця лінійні та квадратичні часові ефекти в цій моделі R-ANOVA були протестовані і виявилися статистично значущими в групі PCL-2 (лінійний p = 0,04; квадратичний p = 0,02), але результати в Таблиці 1 свідчать про те, що в середньому загальне поліпшення для PCL-2 зберігалося до 24 місяців після ін’єкції.

Через 3 місяці лінійні та квадратичні часові ефекти в моделі PCL-1 R-ANOVA були протестовані з використанням даних від 6 до 12 місяців і виявилося, що вони статистично значуще не відрізняються для PCL-1 (лінійний p = 0.24; квадратичний p = 0.20). Оцінки пацієнтів за шкалою GAIS для PCL-1 (лінійний p = 0,41; квадратичний p = 0,29) і PCL-2 (лінійний p = 0,68; квадратичний p = 0,94) також підтвердили стійкі результати лікування. Репрезентативні фотографії

Зображення 1. 49-річний чоловік, який отримав 1,5 мл PCL-1 в ліву та 1,0 мл PCL-1 в праву носогубну складку: (А) вихідний рівень та (В) через 12 місяців після першої ін’єкції. Оцінки за Глобальною шкалою естетичного покращення через 12 місяців значно покращилися. оброблених КНС показані на рисунках 1 і 2.

Задоволеність пацієнтів

Задоволеність пацієнтів фіксувалася за допомогою опитувальника VAS. Пацієнтів запитували про загальну задоволеність результатами лікування та ймовірність повернення для регулярного лікування препаратом, що вводиться в носогубні складки.

Респонденти оцінили свою задоволеність через 24 місяці як 81,7% для PCL-2 і 72,4% для PCL-1. Через 24 місяці пацієнти, які отримували PCL-2, в середньому на 78,0% повернулися на додаткове лікування, а пацієнти, які отримували PCL-1, на 78,0% повернулися на додаткове лікування 75,3%, ймовірно, повернуться через 24 місяці (Рис. 1 і 2).

Об’єми препарату для корекції

Об’єми при початковій субоптимальній ін’єкції і при повторній ін’єкції через 1 місяць показані в таблиці 2. Всі дев’ять пацієнтів у групі PCL-1 і 27 з 30 пацієнтів у групі PCL-2 (90,0%) отримали повторну ін’єкцію, як і очікувалося внаслідок початкового консервативного лікування.

Після 1-го місяця ін’єкції не проводилися. Загальний середній об’єм ін’єкцій, використаний для початкової та повторної ін’єкцій, становив 1,96 мл для PCL-2 та 2,06 мл для PCL-1 (табл. 2).

Безпека

Про жодні серйозні небажані явища не повідомлялося в жодному з часових періодів. Повідомлялося про такі пов’язані з ін’єкціями небажані явища, як набряк (12 помірних [30%] та 1 (1 помірний [4%]) та екхімоз (2 легких [5%]), всі вирішилися без втручання. Не повідомлялося про вузли, гранульоми або інші ускладнення. PCL-1 і PCL-2 вважаються безпечними і добре переноситься.

ОБГОВОРЕННЯ

Задоволення

Оцінки суб’єктів продемонстрували високу та стабільну задоволеність обома препаратами протягом усього 24-місячного дослідження. Дослідження ймовірності повернення на задоволеність і готовність до повторних процедур для обох препаратів. Додаткове лікування через 24 місяці також показало стабільно високі оцінки для обох препаратів, що свідчить про високу ефективність.

Тривалість

За допомогою результатів WSRS було продемонстровано стійку ефективність (послідовне і тривале поліпшення з часом). Для PCL-2 було виявлено більш тривалу стійку ефективність, ніж для PCL-1. Результати GAIS дослідників підтвердили ці результати, а результати GAIS пацієнтів підтвердили висновки дослідників. На кожному етапі дослідження було статистично підтверджено стабільну та тривалу ефективність у межах суб’єкта для PCL-1 від 1 до 12 місяців та для PCL-2 до 24 місяців.

Оцінка GAIS показала, що 100% пацієнтів мали покращення вираженості зморшок через 24 місяці для PCL-2 і 90% пацієнтів показали покращення через 12 місяців для PCL-1. Оцінки GAIS, проведені дослідниками та пацієнтами, вказують на стійке покращення та ефективність PCL-1 в межах одного пацієнта. 12 місяців і PCL-2 протягом 24 місяців.

Об’єм

Середній загальний об’єм, використаний для корекції двох носогубних складок для обох препаратів для початкового лікування та підтримання покращення, становив 2,06 мл для PCL-2 та 1,96 мл для PCL-1, що підтверджує однакову формулу обох продуктів та ефективну наповнюваність для негайного та стійкого покращення їхньої тривалості.

Вартість

Лікарі та пацієнти, які орієнтовані на економію, можуть оцінити продемонстровану особливість стійкої ефективності, що забезпечує безперервне та економічно ефективне поліпшення з плином часу, стосовно наявних на сьогоднішній день дермальних філерів.

ВИСНОВКИ

PCL-1 і PCL-2 мали порівняні профілі безпеки і є безпечними та добре переносимими. PCL-2 перевершує PCL-1 за тривалістю стійкої ефективності завдяки розробленій технології STAT.

Різні формули PCL надають лікарям і пацієнтам можливість вибору бажаної та оптимальної тривалості ефекту і пов’язаної з ним стійкої ефективності відповідно до вимог лікаря, пацієнта і застосування.

Ми припускаємо, що через індукований процес неоколагенезу, у поєднанні зі специфічним часом біорезорбції обраної формули, філер на основі PCL призводить до більш тривалих результатів, ніж сучасні звичайні дермальні філери.

Ми вважаємо, що це нові дермальні філери дають унікальну можливість пацієнтам, які прагнуть довготривалих, але не постійних результатів.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Kurkjian TJ, Kenkel JM, Sykes JM, Duffy SC.Impact of the current economy on facial aesthetic surgery. Aesthet Surg J 2011;31: 770–4.
2. Middleton JC, Tipton AJ. Synthetic biodegradable polymers as orthopedic devices. Biomaterials 2000;21:2335–46.
3. Gunatillake PA, Adhikari R. Biodegradablesynthetic polymers for tissue engineering. Eur Cells Mater 2003;5:1–16.
4. Hutmacher D, Hurzeler MB, Schliephake H. Areview of material properties of biodegradable and bioresorbable polymers and devices for GTR and GBR applications. Int J Oral Maxillofac Implants 1996;11:667–78.
5. Shina VR, Bansal K, Kaushik R, Kumria R, etal. Polycaprolactone microspheres and nanospheres: an overview, Intern. Int J Pharm, 2004;278:1–23.
6. Turaev AS. Dependence of the biodegradabilityof carboxymethylcellulose on its supermolecular structure and molecular parameters. Chem Nat Compd 1995;31: 254–9.
7. Falcone SJ, Doerfler AM, Berg RA. Novelsynthetic dermal fillers based on sodium carboxymethylcellulose: comparison with crosslinked hyaluronic acid–based dermal fillers. Dermatol Surg 2007;33:S136–43.
8. Jansen -DH, Graivier -MH. Evaluation of acalcium hydroxylapatite-based implant (Radiesse) for facial soft-tissue augmentation. Plast Reconstr Surg, 2006;118(3 Suppl):22S–30S.
9. Pitt CG , Chasalow FI, Hibonada YM, KlimasDM, et al. Aliphatic polyesters I. The degradation of polycaprolactone in vivo. J Appl Polym Sci 1981;26(11):3779–87.
10. Pitt CG. Poly-e-caprolactone and its copolymers. In: Chasin M, Langer R, editors. Biodegradable polymers as drug delivery systems. New York, NY: Marcel Dekker; 1990. pp. 71–120.
11. Ma G, Song C, Sun H, Yang J, et al. Abiodegradable levorgestrel-releasing implant made of PCL/F68 compound as tested in rats an dogs. Contraception, 2006;74:141–7.
12. Sun H, Mei L, Song C, Cui X, et al. The invivo degradation, absorption and excretion of PCL based implant. Biomaterials 2006;27:1735–40.
13. Laeschke K. Biocompatibility of microparticles into soft tissue fillers. Sem Cut Med Surg 2004;23:214–17.
14. Nicolau PJ. Long-lasting and permanentfillers: biomaterials influence over host response. Plast Reconstr Surg 2007;119:2271–86.
15. Anderson JM. Mechanism of inflammationand infection with implanted devices. Cardiovasc Pathol 1993;2:33S–41S.
16. Morhenn VB, Lemperle G, Gallo RL. Phagocytosis of different particulate dermal filler substances by human macrophages and skin cells. Dermatol Surg 2002;28:484–90.
17. Evaluation of the local tolerance and neocollagenesis of AQTIS Medical Dermal Filler Ellanse-S and AQTIS Medical dermal filler Ellanse-M. Nine and 21 months after subdermal and intradermal injection in the rabbit. Dept. Pathobiology, Faculty of Veterinary Medicine, Utrecht University, The Netherlands, 2011.