Аутофагия: новый игрок в борьбе за молодость кожи

Автор:
Александр КОЛЯДА, ученый, генетик, геронтолог, основатель лаборатории Diagen (Украина)

Статья:
АУТОФАГИЯ: НОВЫЙ ИГРОК В БОРЬБЕ ЗА МОЛОДОСТЬ КОЖИ (скачать)

Процессы старения кожи всегда представляли особый интерес для специалистов эстетической медицины. С точки зрения биологии, старение кожи проявляется в ухудшении заживления ран, эластичности, упругости и барьерных функций кожи, а также в снижении ее регенеративного потенциала. Все эти проблемы так или иначе вызываются дисбалансом процессов синтеза и распада макромолекул в клетках кожи

Одним из фундаментальных процессов, поддерживающих баланс процессов синтеза и распада, является аутофагия (ауто – «сам» и фагия – «есть, самопоедание»). Данное явление было известно еще с 80‑х годов прошлого века и наблюдалось у дрожжей, а в 2016 году Йосинори Осуми получил Нобелевскую премию за описание механизмов аутофагии, что вызвало новый всплеск внимания к данной теме и бурное развитие подходов для использования аутофагии для противораковой терапии и замедления процессов старения.

РЕГУЛИРУЕМЫЙ МЕХАНИЗМ КЛЕТКИ

Аутофагия представляет собой процесс разрушения внутри клетки старых или отработанных органелл, белков и прочих структур, утративших свое функциональное значение (рис. 1).Согласно одной из ведущих теорий, большая часть процессов, ускоряющих старение, связана с накоплением внутриклеточного «мусора», образованного в результате окисления, который часто является токсичным для жизнедеятельности клетки и провоцирует процессы дальнейшего окисления и протеостатического стресса. Аутофагия, в свою очередь, направлена на избавление от такого «мусора», тем самым выполняя в клетках защитную функцию, а также обеспечивая их новыми питательными веществами. Последние
образуются благодаря расщеплению белковых молекул на аминокислоты, которые заново принимают участие в процессах синтеза белка, что чрезвычайно важно для делящихся и метаболически активных клеток дермы и эпидермиса. Кожа представляет собой ткань с низким содержанием питательных веществ, которая регулярно подвергается воздействию различных факторов окружающей среды и, следовательно, часто требует повторного использования внутриклеточных ресурсов с помощью процесса аутофагии. Все это позволяет регулировать баланс белкового состава в клетке, избегать накопления токсических продуктов и проникновения патогенов, регулировать функцию клеточных органелл, а также обеспечивать клетки питательными веществами в условиях голода.

Недавние экспериментальные данные свидетельствуют о том, что аутофагия играет решающую роль в гомеостазе
кожи, а ее старение частично вызвано дефектами аутофагии (табл. 1). Данный процесс выполняет разные функции в клетках различных слоев кожи. В эпидермисе аутофагия постоянно активна во время ороговения кератиноцитов и обеспечивает устойчивость к стрессорам окружающей среды, а также регулирует многие процессы, связанные с образованием меланина. Важная роль аутофагии и в дерме, где истощение регенеративного потенциала мезенхимальных клеток и изменения внеклеточного матрикса являются главными признаками старения. Процессы аутофагии помогают фибробластам кожи дифференцироваться и бороться с цитотоксическим стрессом, а мезенхимальным стволовым
клеткам поддерживать их потенциал к делению.

Под аутофагией подразумевают три независимых процесса – макроаутофагию, микроаутофагию и аутофагию, опосредованную шаперонами.

Макроаутофагия представляет собой избавление от старых клеточных органелл, чаще всего митохондрий. В ходе данного процесса, регулируемого ATG белками, происходит захват клеточного материала в аутофагосомные пузырьки, которые потом сливаются с лизосомами, содержащими все необходимые ферменты для разрушения внутриклеточного «мусора». Микроаутофагия направлена на удаление более мелких клеточных структур, которые также заключаются в аутофагосомы с последующим разрушением в лизосомах. Аутофагия, опосредованная шаперонами, способствует удалению единичных белков, которые помечены специальными метками и узнаются шапероном hsc70. Он упаковывает нужный белок и транспортирует его в лизосому, где происходит разрушение белка на аминокислоты.

Защита от патогенов

Аутофагия играет определенную роль в противомикробной защите кожи. Так, была показана ее критическая роль в переваривании бактериальных клеток, предотвращении инфекции вызванной Staphylococcus epidermidis и внутриклеточном клиренсе от клеток Candida albicans. Кроме антимикробной функции, также важную роль аутофагия играет в защите от вирусов, поражающих кожу: ее активация позволяет презентовать антигены вируса герпеса на комплексе MHC I иммунных клеток, что способствует избавлению от инфекции.

Клеточное старение

Аутофагия оказывает важный геропротекторный эффект, который заключается в избавлении клеток кожи от дисфункциональных митохондрий, генерирующих повышенное количество активных форм кислорода, а также от поврежденных долгоживущих белковых молекул, вызывающих протеостатический стресс. С возрастом активность процессов аутофагии в коже, как и в других тканях, снижается, что приводит к сенесценции клеток. Некоторые молекулярные маркеры указывают на то, что замедление аутофагии можно заметить уже в возрасте 25 лет. На особо важную роль данного процесса в старении указывают эксперименты на мышах, дефицитных по одному из белков аутофагии, для которых характерно преждевременное старение тканей в результате нарушения процессов внутриклеточной переработки «мусора».

Кроме того, на связь аутофагии со старением указывает еще одна ее функция. Так как аутофагия способна приводить не только к удалению старых органелл (и тем самым обеспечивать выживание клеток), но при некоторых условиях может привести и к полноценной клеточной смерти, которая не вызывает воспаления, ее следует рассматривать как важный процесс, препятствующий инфламейджингу – одному из главных процессов, ведущих к старению у млекопитающих, в результате чего в тканях развивается хроническое стерильное воспаление, одной из причин которого могут служить не патогенные микроорганизмы, а старые (сенесцентные) клетки. Аутофагия, как и другой тип клеточной смерти – апоптоз, способна уничтожать сенесцентные клетки, не вызывая воспаления, приводящего к инфламейджингу.

Защита от УФ

Ультрафиолетовое излучение является мощным фактором фотостарения и приводит не только к повреждению клеток и разрушению белковых молекул, но и к активации аутофагии в кератиноцитах, которая призвана скомпенсировать разрушающий эффект данных повреждений. Аутофагия приводит к эпидермальной гиперплазии, которая, в свою очередь, предотвращает дальнейшее проникновение ультрафиолетовых лучей вглубь кожи. Кроме этого, вызванные солнечной радиацией повреждения могут спровоцировать запуск аутоиммунных реакций в результате релиза внутриклеточных компонентов из кератиноцитов
в процессе апоптоза. Аутофагия препятствует этим процессам, на что указывает в том числе ее ассоциация с соответствующими патологиями. Так, например, одним из связанных с де‑
фектами аутофагии заболеванием является системная красная волчанка, при которой возникают трудности с очисткой от частей мертвых клеток, что приводит к повышенной чувствительности кожи к солнечной радиации. Синтезируемый в коже под действием ультрафиолета растворимый витамин D является известным активатором активности ATG16L1, тем самым запуская аутофагию в клетках кожи, направленную на очистку клеток от продуктов фотоповреждения.

Стволовые клетки

Аутофагия активна не только в старых и поврежденных клетках. Недавние исследования показали, что она также принимает непосредственное участие в поддержании функций стволовых клеток. Генетические дефекты аутофагии или ее подавление внешними факторами приводят к значительной потере кожей стволовых клеток.

ФАКТОРЫ, АКТИВИРУЮЩИЕ АУТОФАГИЮ

Самыми изученными факторами активации аутофагии являются стрессовые воздействия, и в первую очередь дефицит питательных веществ. У большинства организмов наблюдается активация процессов расщепления внутриклеточного «мусора» при голоде, что хорошо согласуется с теорией о роли голода как важного фактора долголетия и замедления процессов старения. Хотя дефицит питательных веществ быстро активирует аутофагию у одноклеточных организмов, не до конца остается решенным вопрос относительно необходимого периода голода для активации данного процесса у человека. Есть данные как про быстрый запуск аутофагии в некоторых типах клеток уже через 15 минут после снижения уровня глюкозы, так и про необходимость голода более 24 часов для других типов клеток. Так или иначе, данный вопрос остается нерешенным, что не позволяет говорить об аутофагии, как о механизме замедления старения человека при популярном нынче интервальном голодании. Так как в результате расщепления клеточного «мусора» образуется значительное количество свободных аминокислот, аутофагия может пополнять внутри‑ клеточные резервы и компенсировать негативные эффекты клеточного голода. Физические тренировки и тепловой стресс также являются активаторами аутофагии. Среди химических веществ изучаются подобные свойства куркумина, ресвератрола и других компонентов
растительного и синтетического происхождения.

Таким образом, аутофагия представляет собой жизненно необходимый процесс, который обеспечивает катаболические процессы внутри клетки, препятствует возрастному накоплению токсических клеточных компонентов и активирует метаболическую деятельность клеток, что приводит к повышенной клеточной устойчивости и помогает противостоять процессам старения. Все это делает поиск подходов для активации аутофагии при помощи образа жизни, питания и химических веществ крайне перспективным направлением. Особо важное место занимает аутофагия в клетках кожи, где, кроме расщепления внутриклеточного «мусора», она также выполняет функцию защиты от патогенов, обеспечивает устойчивость к УФ-повреждениям и поддерживает активность стволовых клеток.